Practice parameters for evaluating new fever in critically ill adult patients - Cont.
(Part 2)

Indicazioni pratiche per la valutazione di una nuova febbre nel paziente critico adulto
(Parte 2)

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE
La batteriuria è una evenienza molto frequente nei pazienti in terapia intensiva, specialmente in quelli che hanno il catetere vescicale. Decidere quando i batteri nell'urina sono l'attuale causa della patologia delle vie urinarie è un problema complesso.

Eziologia
In terapia intensiva, la maggioranza delle infezioni sono correlate ai cateteri vescicali sebbene anche altri dispositivi, l'ostruzione dell'uretra o della vescica o degli ureteri, e la diffusione ematogena predispongano o veicolino l'infezione. Bacilli Gram-negativi, Enterococci faecalis, e funghi sono i microorganismi più frequentemente in causa (59–61).

Diagnosi
Quando la clinica pone indicazione a una valutazione di laboratorio di una febbre, si deve prelevare un campio di urine e sottoporlo alla microscopia diretta, alla colorazione di Gram e a una coltura quantitativa.

L'urina per l'emocoltura e per l'esame d'urina non dovrebbe essere prelevata dalla sacca di raccolta poichè la moltiplicazione dei germi può verificarsi nell'urina raccolta nella sacca. Piuttosto si dovrebbe clampare il catetere e l'urina dovrebbe essere aspirata dalla apposita via del catetere. Il personale sanitario dovrebbe indossare i guanti durante la manipolazione dei dispositivi urinari e dovrebbe scrupolosamente pulire con alcol l'accesso del catetere prima di procedere al prelievo del campione di urina. Per i pazienti senza catetere di Foley in situ, va campionata l'urina del mitto intermedio. L'urina prelevata per la coltura dovrebbe essere trasportata in laboratorio rapidamente per prevenire la moltiplicazione dei batteri all'interno dei contenitori durante il transito. Se il campione sarà trasportato con un ritardo superiore a 1 ora, il campione deve essere refrigerato.Per il trasporto in un laboratorio remoto è giustificato l'uso di un sistema di trasporto contenente  acido borico.

Non è chiara la quantità dei batteri urinari sufficiente a causare infezione febbrile delle vie urinarie. Nei pazienti con catetere urinario e basse conte di colonie, i batteri se presenti aumenteranno in quantità con il tempo. E' probabile che le più febbrili infezioni delle vie urinarie catetere associate si verifichino con conte >104 cfu/mL e che la piuria è quasi sempre presente nei pazienti non neutropenici.

Mentre è opportuno eseguire le colture dei campioni di urine per la diagnosi di febbre, il monitoraggio di routine o le culture di "sorveglianza" delle urine contribuiscono poco alla gestione del paziente (62). La presenza di piuria può aiutare a stabilire la gravità della batteriuria. Il metodo più semplice è il test dell'esterasi leucocitaria che indica la presenza dei leucociti polimorfonucleati nelle urine. Una metodica ugualmente semplice è la colorazione di Gram del sedimento urinario centrifugato che dimostra non solo la presenza di cellule infiammatorie ma di solito fornisce indizi sul tipo di microrganismo presente. L'esame di urina non si correla quantitativamente con la colorazione di Gram del sedimento urinario.

L'interpretazione delle urinocolture dei pazienti in ICU è spesso difficile. In assenza di piuria sostanziale o di urinocolture o emocolture concordanti, non esistono linee guida univoche per stabilire se la febbre è causata da microrganismi urinari.

RACCOMANDAZIONI
Se la clinica indica che è necessario uno studio di laboratorio:

1. Prelevare un campione urinario per la coltura e per la valutazione della presenza di piuria (Livello 2).

2. Nei pazienti con catetere di Foley in situ, l'urina deve essere prelevata dall'apposita via del catetere e non dalla sacca di raccolta (Livello 2).

3. Le urine devono essere trasportate in laboratorio rapidamente per evitare la moltiplicazione battterica (Livello 2).

4. Se il trasporto in laboratorio viene ritardato per più di 1 ora, il campione dovrà essere refrigerato o posto in un conservante (Livello 2).

SINUSITI
In ambiente intensivo, il più comune rischio di sinusite è la compromissione anatomica degli osti di drenaggio dei seni, di solito dovuta un tubo naso-tracheale o a un sondino naso-gastrico, che interferisce con la normale clearance mucociliare delle cavità dei seni (63–65). Mentre la sinusite entra spesso in causa nella diagnosi differenziale delle febbri, è relativamente infrequente documentare questa patologia come causale della febbre con sufficiente grado di certezza. Per cui la sinusite non fa generalmente parte della valutazione iniziale di una febbre e dovrebbe essere considerata dopo eziologie molto più probabili. 

Eziologia
I seni paranasali sono normalmente sterili. Gli agenti infettivi responsabili della maggior parte dei casi di sinusite in ICU sono i germi nosocomiali che tipicamente colonizzano il naso-faringe (65–67). I bacilli Gram-negativi costituiscono il 60 % degli isolati batterici nelle sinusiti nosocomiali, di cui il più comune è il Pseudomonas aeruginosa. I batteri Gram-positivi comprendono un terzo degli isolati (lo Staphylococcus aureus è il più comune), mentre si tratta di funghi nel rimanente 5% - 10% (64, 65, 67, 68).

Diagnosi di Sinusite
La presenza dei due maggiori criteri ( tosse e secrezione nasale purulenta) o di uno maggiore e due minori (edema periorbitale, cefalea, dolore faciale, mal di denti, mal d'orecchio, mal di gola, alitosi, respiro affannoso, febbre) per più di 7 giorni suggerisce una sinusite batterica acuta (69). Comunque anche con l'esame obiettivo dei pazienti ambulatoriali, la sinusite è difficile da diagnosticare. La diagnosi di sinusite nel paziente critico, spesso intubato, è ancora più difficile. I sintomi di cefalea e dolore faciale sono spesso non indagabili, e la secrezione nasale purulenta è presente in solo il 25% dei pazienti in ICU che si fanno la sinusite (67).

Per diagnosticare una sinusite acuta si possono eseguire radiografie, ecografie, tac e risonanza magnetica. Un recente studio prospettico (70) ha mostrato correlazione tra la valutazione con storia clinica, enodoscopia nasale e studio radiologico dei seni e la diagnostica TAC nel 90% dei casi, ma è stata evidenziata l'importanza dell'esperienza del clinico nell'uso del endoscopio nasale rigido. La concordanza tra radiografie e TAC è stata del 87% se affidata a radiologi esperti. 

I segni di opacizzazione dei seni o di livelli idro-aerei sulla radiografia standard sono sensibili per sinusite (67, 68, 71–73). Questi segni non sono comunque specifici. In pratica è quasi impossibile ottenere uno studio radiologico adeguato in ICU usando gli apparecchi radiologici portatili. La TAC è la metodica più efficace per il paziente critico con febbre di incerta origine, e può essere effettuata insieme alla TAC torace o addome, se necessario (74).

Altre tecniche diagnostiche, comprese ecografia e risonanza magnetica sono state usate per la diagnosi di sinusite (72, 75). L'ecografia A-mode è una tecnica sensibile come modalità convenzionale (93%), ma poco specifica, costituendo soltanto uno strumento di screening (72). La marcata insufficienza a risolvere le strutture ossee rendono la risonanza magnetica meno adatta della TAC per la diagnosi di sinusite acuta.

La puntura e l'aspirazione del seno nelle condizioni settiche e la successiva analisi microbiologica è definitiva nella diagnosi della sinusite infettiva. La discordanza tra la sinusite radiologica e la microbiologica rende obbligatorio l'esame colturale che fornisce ottime indicazioni per l'antibiotico terapia mirata. Lo svantaggio è rappresentato dal fatto che si tratta di una procedura invasiva (anche se minimamente) ed è suscettibile di contaminazione con la normale flora nasale (o orale), se non si osserva una tecnica rigorosamente sterile quando si esegue il prelievo. Lo iodio-povidone è usato per la preparazione topica e la sedazione endovenosa a letto del paziente è di solito sufficiente ad evitare il discomfort dovuto alla procedura (76).

RACCOMANDAZIONI
1. Se la clinica suggerisce che la sinusite potrebbe essere causa di febbre, dovrebbe essere eseguita una TAC per la diagnostica radiologica della patologia (Livello 2).

2. I pazienti che hanno segni di sinusite e un forte sospetto clinico dovrebbero essere sottoposti a punture e aspirazione del seno in condizioni di sterilità (Livello 2).

3. Gli aspirati dovrebbero essere sottoposti a colorazione di Gram e coltura per aerobi e anaerobi e funghi per identificare il patogeno causale (Livello 1).

FEBBRE POSTOPERATORIA
La febbre è un comune fenomeno durante le prime 48 ore dopo un intervento chirurgico. Può essere utile ricordare che la febbre nel postoperatorio precoce di solito non ha origine infettiva (77), assumendo che la sterilità sia rispettata e che non si siano verificati fatti di aspirazione polmonare. Una considerevole spesa può essere sprecata in indagini troppo zelanti sulla febbre del postoperatorio precoce. Tuttavia dopo le 96 ore postoperatorie, la febbre verosimilmente ha un'origine infettiva. 

Una radiografia del torace non è obbligatoria nella diagnostica, a meno che ila frequenza respiratoria, l'auscultazione, l'emogasanalisi alterata, o le secrezioni polmonari non nessuggeriscano un'alta probabilità di utilità. L'atelettasia è spesso considerata causa di febbre postoperatoria. Il clinico deve considerare la possibilità che il paziente possa essere andato incontro a fenomeni di aspirazione nel periodo perioperatorio o che il paziente possa incubare un processo infettivo nosocomiale, per esempio Influenza A o Legionella pneumonia, prima dell'intervento. 

L'infezione delle vie urinarie è frequente nel postoperatorio a causa dell'uso di cateteri urinari (78). La durata della cateterizzazione è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di cistiti o pielonefriti nosocomiali. Un esame d'urina o l'urinocoltura non sono obbligatori per la diagnostica della febbre durante i primi 2-3 giorni del postopreratorio a meno che c'è ragione, supportata dalla storia clinica o dall'esame obiettivo di sospettare un'infezione urinaria. 

La febbre può essere correlata all'ematoma o all'infezione della sede chirurgica. L'infezione della ferita è rara nei primi giorni dopo l'intervento, eccetto per le infezioni da streptococco A e da Clostridi che possono svilupparsi in 1-3 giorni dopo l'intervento. Queste infezioni dovrebbero essere sospettate in base all'ispezione della ferita chirurgica. 

Molti interventi addominali urgenti sono eseguite per trattare un processo infettivo (per esempio peritomite da diverticolite perforata) Anche in condizioni ottimali (definitivo trattamento chirurgico dell'infezione e somministrazione tempestiva di appropriati antibiotici ad ampio spettro), la defervescenza in questi pazienti può avvenire in più di 72 ore. Febbri nuove o persistenti per più di 4 giorni dopo l'intervento devono sollevare un forte sospetto di patologia chirurgica persistente o di una nuova complicanza. La sola importante eccezione a questa regola è lo sviluppo di erisipela, mionecrosi da clostridi, o toxic shock syndrome da Streptococcus gruppo A o Staphylococcus aureus (79). Perciò è obbligatorio rimuovere la medicazione chirurgica per ispezionare la ferita. I tamponi della ferita per la coltura di solito sono utili sel aclinica evidenzai segni o sintomi suggestividi infezione. Quando è presente erisipela o mionecrosi, la diagnosi è spesso sospettata sulla base della sola ispezione e questi pazienti di solito appaiono "settici". La Crush injury syndrome e il tetano sono due altre rare complicanze delle ferite traumatiche che possono causare febbre.

Altre cause potenzialmente gravi di febbre postoperatoria includono trombosi venosa profonda, flebite suppurativa, embolia polmonare e infezioni catetere correlate. E' importante ispezionare tutti i siti di precedenti cateteri e valutare immediatamente (con studio dei flussi a mezzo di eco-colore doppler) un nuovo edema degli arti.

RACCOMANDAZIONI
1. Un paziente con febbre nel periodo postoperatorio precoce dovrebbe essere sottoposto a una toilette polmonare aggressiva, inclusi gli esercizi spirometrici per ridurre la probabilità o l'estensione delle atelettasie (Livello 3). La radiografia del torace non è obbligatoria durante le prime 72 ore postoperatorie, se la febbre è la sola unica indicazione.

2. L'esame d'urina e l'urinocoltura non sono obbligatorie durante le prime 72 ore, se la febbre e la sola unica indicazione. Vanno effettuate in quei pazienti febbrili, che hanno un catetere vescicale in situ da più di 72 ore (Livello 3).

3. Le ferite chirurgiche dovrebbero essere ispezionate ogni giorno per scoprire segni di infezione. Non necessitano di coltura se non ci sono segni o sintomi di infezione (Livello 2).

4. Un alto livello di sospetto dovrebbe essere mantenuto per le t5ombosi venose profonde, le tromboflebiti superficiali, e l'embolia polmonare, specialmente nei pazienti sedentari, con estremità inferiori immobili, o neoplasie o che assumono contraccettivi orali (Livello 2).

INFEZIONI DELLE FERITE
Nella pratica medica americana, le ferite chirurgiche hanno il secondo posto per frequenza come siti di infezioni nosocomiali (80–82). Le ferite infette da sole raggiungono ~25% dei costi correlati al trattamento di tutte le infezioni nosocomiali (83, 84). La frequenza generale nazionale delle ferite infette è ~3% - 6%, sulla base del numero totale delle infezioni e degli interventi campionati in molti ospedali (81, 82, 84).

Definizioni
In un intervento chirurgico in cui viene aperta una cavità corporea, la ferita chirurgica è distinta in componenti superficiali e componenti profonde. Le prime consistono di cute e sottocute, cioè degli starti soprafasciali, le seconde si riferiscono all'infezione dei tessuti o degli spazi in corrispondenza o al di sopra della fascia (85, 86). In molti pazienti, l'infezione della ferita coinvolge i tessuti circostanti. Questi tessuti sono definiti profondamente dalla fascia, e lateralmente dalla cute e dal grasso sottocutaneo. Perciò gran parte delle infezioni delle ferite producono ascessi sottocutanei.

Le infezioni chirurgiche superficiali sono caratterizzate dalla secrezione purulenta dal sito di incisione o dal drenaggio soprafasciale. L'infezione chirurgica profonda è caratterizzata da secrezione purulenta dal drenaggio profondo ma non dal drenaggio del viscere o da deiscenza spontanea delle suture profonde (87).

Fattori di rischio
La classificazione delle ferite per probabilità di contaminazione batterica è il fattore più importante nel determinare la probabilità di sviluppo dell'infezione di una ferita (88, 89). Tradizionalmente le ferite chirurgiche sono state classificate in Classe 1 (pulite)—Non foci infiammatori incontrati durante l'intervento, non cause note di perdita dell'asepsi, nessuna penetrazione nel tratto alimentare, respiratorio o urinario, ferite chiuse per prima intenzione; Classe 2 (pulite-contaminate)—penetrazione nel tratto alimentare, respiratorio o urinario senza grandi contaminazioni, o violazioni minori dell'asepsi; Classe 3 (contaminate)—Violazioni maggiori dell'asepsi, spandimenti del contenuto del tratto alimentare a qualsiasi livello, penetrazioni in un qualsiasi organo cavo contenente materiale infetto; Classe 4 (sporche)—Raccolte purulente, ferite traumatiche, feci o tessuti devitalizzati presenti nel campo chirurgico. La validità di questa classificazione è provata da numerosi studi epidemiologivi retrospettivi e prospettici (79, 88, 90, 91) che dimostrano coerentemente che le infezioni delle ferite si verificano con frequenza crescente dalle pulite (1% - 3%) alle pulite-contaminate (4% - 5%), alle contaminate (6% - 15%), alle sporche (16% - 40%).

Recentemente, sulla base dei dati del National Nosocomial Infections Surveillance System (92), è stato sviluppato un sistema per la classificazione del rischio delle infezioni delle ferite chirurgiche che tiene conto della classe della ferita, della procedura operatoria e della gravità delle patologie proprie del paziente. Questo punteggio del rischio, che va da 0 a 3, enumera i fattori di rischio tra quelli di seguito elencati: a) paziente con punteggio della valutazione preoperatoria della American Society of Anesthesiologists di 3, 4, o 5 (93); b) intervento classificato come contaminato o sporco; c) intervento di durata superiore a T ore, dove T dipende dalla procedura chirurgica effettuata. Questo sistema ha un valore predittivo dell'infezione della ferita chirurgica significativamente migliore del tradizionale sistema di classificazione delle ferite (92). Inoltre fornisce una migliore comparazione del rischio di infezione delle ferite chirurgiche tra i chirurghi, tra le istituzioni nell'ambito dell'ampio spettro delle procedure chirurgiche.

Microbiologia
Negli interventi chirurgici puliti, in cui non sono stati penetrati il tratto gastrointestinale, ginecologico o respiratorio, lo  Staphylococcus aureus dall'ambiente esterno o dalla flora cutanea del paziente è l'usuale causa di infezione (79, 87, 94). In tutti gli altri casi di procedure chirurgiche, i patogeni isolati nella gran parte dei casi appartengono alla flora polimicrobica di aerobi - anaerobi strettamente simile alla normale microflora endogena degli organi chirurgicamente trattati (94).

Gli aspirati dai focolai di infezione in o presso il cavo orale, la zona rettale e vulvovaginale tendono a crescita di flora mista aerobia e anaerobia simile alla normale microflora microbica propria delle adiacenti membrane mucose. Per contro i campioni ottenuti da aree lontane da questi siti evidenziano crescite di patogeni propri della microflora endogena cutanea.

RACCOMANDAZIONI
1. Esaminare la ferita chirurgica per segni di eritema, pus o infiltrazione (Livello 2).

2. Se vi è sospetto di infezione, la ferita dovrebbe essere aperta (Livello 2).

3. Colorazione di Gram e colture dovrebbero essere eseguite su ogni secrezione purulenta o materiale ottenuto dalla profondità del sito della ferita (Livello 2).

INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (CNS)
Un paziente in ICU ha numerose cause non infettive per avere sia febbre che alterazioni dell'esame neurologico, compreso il suo stato mentale (95). Inoltre, alcuni pazienti in ICU con compromissione dello stato immunitario sviluppano condizioni interessanti il CNS, comprese infezioni, che possono produrre febbre senza segni o sintomi neurologici. Per cui l'intensivista deve mantenere un alto grado di sospetto per le infezioni del CNS.

Valutazione diagnostica
Le infezioni del CNS raramente causano encefalopatia senza segni focali all'esame neurologico. Comunque, in ogni paziente febbrile in ICU, anche senza segni focali, deve essere considerata una possibile infezione del sistema nervoso centrale, a causa delle limitazioni dell'esame neurologico proprie del paziente critico. 

La diagnostica per immagini e la coltura del liquor sono le indagini cardinali della valutazione diagnostica. I pazienti con segni focali che suggeriscono una patologia sopra il forame magno richiedono generalmente una diagnostica per immagine prima di procedere a puntura lombare. Una TAC senza mezzo di contrasto è adeguata per escludere lesioni occupanti spazio o idrocefalo ostruttivo che posssono controindicare una puntura lombare. Se è sospettata una meningite batterica e la puntura lombare è posticipata per qualche ragione, dovrà essere cominciata, dopo esecuzione di emocolture, una terapia antibiotica empirica appropriata ad eziologie rapidamente fatali (quali da S. pneumoniae). Le controindicazione usuali alla puntura lombare individuate a mezzo TAC includono spostamento laterale delle strutture della linea mediana, perdita delle cisterne sovrachiasmatica e basilare, ostruzione del quarto ventricolo, o ostruzione delle cisterne superiore cerebellare e quadrigemina con perdita dello spazio cisternale (96). Se l'esame obiettivo suggerisce una compromissione del midollo spinale, deve essere eseguito il consulto con un neurologo o un neurochirurgo per il rischio di ernia midollare da massa intra-assiale. E' una decisione clinica se posporre una puntura lombare dopo la diagnostica per immagini in un paziente in coma senza segni focali.

Pazienti con sospetto ascesso cerebrale non dovrebbero essere sottoposti a puntura lombare per il rischio di ernia; la crescita batteriologica su liquor è troppo bassa per giustificare il rischio (97). L'aspirazione del sospetto ascesso è la procedura diagnostica di scelta. La tempistica ottimale dell'aspirazione è dibattuta; se essa è posticipata, deve essere considerata una terapia antibiotica empirica. 

Pazienti con dispositivi intracranici
Quando un paziente con un dispositivo, come un catetere ventriculostomico o uno shunt ventricoloperitoneale, diviene febbrile, dovrebbe quasi sempre essere eseguita un'analisi del liquor. Il sito di accesso al liquor nel paziente con una vanticulostomia è facile. Nel paziente con uno shunt che include un reservoir per il liquor, l'aspirazione va effettuata dal reservoi; anche nei pazienti con reservoir di Ommaya. Pazienti con ostruzione al flusso liquorale dello spazio subaracnoideo lombare possono necessitare di una puntura lombare, poichè uno spazio può essere infetto mentre l'altro è rimasto sterile. 

In pazienti con ventricolostomia che sviluppano coma e segni di meningite, il catetere dovrebbe essere rimosso e sottoposto a coltura della punta. Questa procedura andrebbe effettuata in maniera analoga a quanto si fa per i cateteri intravascolari, sebbene manchino evidenze specifiche. Spesso sarà necessario riposizionare il catetere. I pazienti con drenaggio liquorale lombare vanno gestiti allo stesso modo. 

Test da effettuare sul liquor
I test di base da effettuare sul liquor di un paziente con sospetta infezione del sistema nervoso centrale includono: conta cellule, concentrazione di glucosio e proteine, colorazione di Gram e colture batteriche. Effettuare test per l'antigene criptococcico, colorazioni e colture per funghi, strisci e colorazioni per bacilli alcol-acido resistenti, o test sierologici per sifilide, dipende dalla situazione clinica. La precisa combinazione dei test a più grande probabilità diagnostica per le infezioni batteriche è dibattuta. Va ricordato che il normale contenuto proteico del liquor varia con il sito di prelievo; il liquor ventricolare ha un limite superiore di contenuto proteico di 15 mg/dL, il liquor cisternale di 20 mg/dL, e il liquor lombare di 45 mg/dL.

I pazienti con meningite batterica hanno tipicamente un glucosio liquorale <35 mg/dL, un rapporto glucosio liquor-sangue <0.23, una conce3ntrazione di proteine liquorali >220 mg/dL, una conta bianchi totale >2000 cellule/µL, o di neutrofili >1180/µL (98). Nel paziente immunologicamente normale, la presenza di una normale pressione alla puntura, una conta di <5 globuli bianchi/µL, e una normale concentrazione proteica del liquor, essenzialmente escludono una meningite (99). L'applicabilità di questi criteri al paziente critico immunocompromesso è incerta per cui un alto indice di sospetto deve essere mantenuto su conta bianchi e concentrazione proteica fino alla disponibilità delle certezze colturali. La misurazione dei lattati e del pH possono essere utili in alcune circostanze ma non permettoo di distinguire le meningiti batteriche dalle altre forme. 

RACCOMANDAZIONI
1. Se si manifestano alterazioni della coscienza e segni neurologici non spiegabili, andrebbe considerata una puntura lombare in ogni paziente con una nuova febbre, a meno che non vi siano controindicazioni alla puntura lombare (Livello 3).

2. Per un paziente con una nuova febbre e nuovi segni neurologici focali suggestivi di patologia sopra il forame magno, è richiesta la diagnostica per immagini prima della puntura lombare. Se è presente una massa, è richiesto un consulto per decidere l'approccio diagnostico ottimale (Livello 2).

3. Nel paziente febbrile con un dispositivo intracranico, il liquor andrebbe prelevato per l'analisi dal reservoir liquorale. Se esiste ostruzione del flusso liquorale a livello dello spazio subaracnoideo, può essere prudente prelevare il liquor dallo spazio lombare (Livello 3).

4. Il liquor va sottoposto a colorazione di Gram e coltura. Test addizionali per tubercolosi, micosi, neoplasie, etc. vanno effettuati se suggeriti dalla situazione clinica.(Livello 2).

CAUSE NON INFETTIVE DI FEBBRE IN TERAPIA INTENSIVA
Sebbene una causa infettiva debba essere sempre presunta e cercata per l'insorgenza di una nuova febbre nel paziente critico, devono essere anche considerate certe cause non infettive di febbre. Queste cause non infettive includono febbri correlate a farmaci, o a particolari terapie, stati infiammatori non iniziati con un'infezione, alcune emergenze endocrine, e cause diverse da considerare separatamente. 

Febbre correlata a farmaci
Alcuni farmaci possono causare febbre docuta a ipersensibilità (100–104). Inoltre alcuni farmaci causano febbre producendo infiammazione locale a livello del sito di somministrazione (flebite, ascessi sterili o reazione dei tessuti molli): Amphotericina B, eritromicina, potassio cloruro e chemioterapici citotossici sono alcuni esempi (104). I farmaci e i loro sistemi di somministrazione (diluenti, liquidi endovenosi o i dispositivi per la somministtrazione) possono inoltre contenere pirogeni o raramente contaminanti microbici (30). Alcuni farmaci possono inoltre stimolare la produzione di calore (es. tiroxina), limitare la dispersione di calore (es. atropina o epinefrina) o alterare la termoregolazione (es. butirrofenoni, fenotiazine, antistaminici o antiparkinsoniani) (100).

Tra le categorie di farmaci, la febbre è più spesso attribuita agli antimicrobici (specialmente i beta-lattamici), agli antiepilettici (specialmente la fenitoina), agli antiaritmici (specialmente chinidina e procainamide) e agli antipertensivi (metildopa). Non ci sono caratteristiche particolari per le febbri indotte da questi farmaci (99, 100). La febbre non sempre insorge immediatamente dopo la somministrazione del farmaco: può verificarsi dopo giorni dalla somministrazione del farmaco e può risolversi dopo diversi giorni. In una casistica il periodo tra la somministrazione iniziale del farmaco e la febbre ebbe una media di 21 giorni (mediana 8) (104). La febbre spesso impiega 1-3 giorni per risolversi, ma può impiegare più di 7 giorni per risolversi dopo la sospensione del farmaco scatenante (101). Il rash si verifica in una piccola percentuale di casi. Inoltre l'eosinofilia è rara. 

La diagnosi di febbre indotta da farmaco è di solito stabilita sulla base della relazione temporale tra la febbre e l'inizio e la sospensione del farmaco. I pazienti possono essere ritestati con il farmaco sospetto per confermare la diagnosi, ma questo viene fatto raramente a meno che il farmaco non sia essenziale per il trattamento e non esistano alternative utilizzabili. 

Due importanti sindromi, l'ipertermia maligna e la sindrome neurolettica maligna, vanno considerate quando la febbre è particolarmente elevata poichè lò'esito può essere devastante se la sindrome non è trattata. L'ipertermia maligna è più spesso vista in sala operatatoria piuttosto che in terapia intensiva, ma l'insorgenza può essere ritaradata fino a 24 aore. Può essere causata dalla succinilcolina e dagli anestetici inalatori, tra cui l'alotano è più frequentemente in causa. Si pensa che questa sindrome ipertermica sia una risposta geneticamente determinata, mediata dalla disregolazione del controllo del calcio citoplasmatico nel muscolo scheletrico. Il risultato di questa disregolazione del calcio è un'intensa contrazione muscolare che produce febbre e aumento della concentrazione di creatinina-fosfochinasi. 

La sindrome neurolettica maligna è rara ma più spesso identificata in ICU rispetto alla ipertermia maligna. E' stata fortemente associata con i neurolettici antipsicotici - fenotiazine, tioxantine e butirrofenoni. In ICU l'aloperidolo è forse il farmaco più frequentemente incriminato. Si manifesta con rigidità muscolare che produce febbre e con aumento della concentrazione di creatinin-fosfochinasi. Tuttavia, diversamente dall'ipertermia maligna, la contrazione muscolare ha origine centrale.

Inoltre, la sospensione di alcuni farmaci può essere associata a febbre spesso con tachicardia, diaforesi e iperreflessia. Alcool, oppiacei - inclusi metadone, barbiturici e benzodiazepine - sono stati associati con questa sindrome febbrile. E' importante sapere che una storia di assunzione di questi farmaci può non essere nota quando il paziente è ricoverato in ICU. La sospensione del farmaco e la febbre correlata può perciò impiegare diverse ore o giorni dopo il ricovero. 

Febbri correlate ad altre terapie
Febbri associate a trasfusioni di emoderivati, specialmente globuli rossi e piastrine, si verificano più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto multiple trasfusioni. La reazione alla trasfusione di eritrociti può presentarsi solo con febbre oppure con febbre in un quadro di emollisi intravascolare o di ARDS.

La febbre associata a vasodilatazione, eritrodermia e occasionalmente ipotensione, è stata correlata alla rapida uccisione di microrganismi, alla liberazione di frammenti biologicamente attivi dei microrganismi lisati, e alla risultante azione delle citochine - fenomeno di Jarish-Herxheimer. Questa zione è stata ben descritta nel trattamento della sifilide, neonatale o secondaria, ma può verificarsi durante il trattamento acuto di altre infezioni. La febbre può inoltre essere una caratteristica della sindrome della lisi tumorale -  come risultato della rapida lisi di cellule tumorali in grande quantità.

La febbre correlata a citochine è riconosciuta in associazione all'infusione di interleuchina-1, di fattore stimolante-colonie di granulociti macrofagi e a volte di fattore stimolnte le colonie granulocitarie durante il trattamento di alcuni tumori maligni. 

Stati flogistici che causano febbre non insorti con infezione
Le tromboflebiti chimicamente indotte possono essere difficili da distinguere dalle forme infettive. Alcuni farmaci quando somministrati da vena periferica sono fortemente associate a infiammazione venosa, soprattutto penicilline, eritromicina, vancomicina, anfotericina B, supplementi con potassio cloruro, e alcuni farmaci chemioterapici. 

Alcuni processi infiammatori possono causare febbre in assenza di infezione, soprattutto l'infarto polmonare e la fase fibroproliferativa della ARDS (105). Inoltre la pancreatite acuta o cronica può essere associata a febbre e a instabilità emodinamica. 

La febbre, di solito <38.5°C può essere associata con infarto miocardico acuto nei primi giorni. Le febbri più elevate sono state associate a sindrome di Dressler nella fase tardiva dell'infarto miocardico o dopo un intervento cardiotoracico con incisione del pericardio - sindrome "postpericardiotomia".

Alcune emergenze endocrine possono essere associate a febbre. Sebbene un paziente può essere ipertiroideo alle misurazioni ormonali senza manifestazioni cliniche eclatanti, un evento strassante come un intervento chirurgico o una malattia critica può precipitare una tempesta tiroidea, una malattia acuta febbrile e uno stato iperdinamico che possono essere indistinguibili da uno shock settico. 

L'insufficienza acuta surrenalica nei pazienti in ICU  può essere risultato di una disattenta deprivazione di ormoni glicocorticoidi e mineralcorticoidi supplementari in pazienti che ricevono cronicamente corticosteroidi esogeni per una propria patologia (per es. asma o collagenopatie). Può inoltre verificarsi nell'ambito di una coagulopatia acuta con distruzione emorragica delle surrenali, secondaraa a una scoagulazione aggressiva con eparina o coumadin, o secondaria a coagulazione intravascolare disseminata associata a shock settico. L'insufficeinza surrenalica acuta può presentarsi con inizio improvviso con febbre alta, ipotensione e stato iperdinamico che, come la tempesta tiroidea, può essere indistinguibile dallo shock settico, anche attraverso le misurazioni emodinamiche con catetere arterioso polmonare. 

Molte altre patologie non infettive possono causare febbre in un paziente in ICU. Emorragia subaracnoidea, gotta, emobolia adiposa, rigetto a trapianto sono tra le cause meglio conosciute. La trombosi venosa profonda, associata a catetere endovascolare o spontanea, può essere associata a febbre. Il riconoscimento e l'identificazione di una causa non infettiva di febbre richiede la stessa valutazione attenta del paziente, compreso l'esame obiettivo e la revisione dei farmaci e delle altre terapie somministrate, così come è necessario per il riconoscimento e l'identificazione di una causa infettiva di febbre. 

RACCOMANDAZIONI
1. Esaminare il paziente ed escludere le cause infettive di febbre. Porre particolare attenzione ai siti dei cateteri intravascolari vecchi o alle sedi delle vecchie ferite chirurgiche (Livello 3).

2. Rivalutare tutti i nuovi farmaci e gli emoderivati somministrati al paziente. Teoricamente, se il farmaco può essere sospeso, sospenderlo. Altrimenti considerare una valida alternativa farmacologica in sostituzione (Livello 2).

3. La febbre indotta da farmaci può impegare alcuni giorni a risolversi. Stabilire una relazione temporale tra febbre e agente causale può essere utile per stabilire la diagnosi (Livello 3).

RINGRAZIAMENTI
Gli autori ringraziano Frederick Ognibene, MD, FCCM, per la sua guida nella preparazione di queste linee guida per la Società Americana di Medicina Critica, e John Boyce, MD, Richard Brown, MD, Vee Gill, PhD, Russell Stumacher, MD, John Warren, MD, and Robert Weinstein, MD, fper la consulenza sui contenuti di questo documento.

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Vedi Tabella 2 per la definizione del sistema di referenza a punteggio.

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