NAUSEA E VOMITO NEL POST-OPERATORIO

autore:Robert A. Langer, M.D.

La nausea e il vomito nel post-operatorio (PONV) complicano la vita sia dei pazienti che degli operatori sanitari. L'incidenza di PONV varia tra il 20% e il 30% in rapporto a fattori di pertinenza chirurgica e propri del paziente {1}. Può essere particolarmente rilevante il giorno dell'intervento. In genere i pazienti sperimentano senzazioni di discomfort; tuttavia è stato riportato che sintomi persistenti oltre il primo giorno causano un certo ritardo nella ripresa della normale attività {2}. La nausea e il vomito possono ritardare la dimissione del paziente dalla sala risveglio RR)-- impegnando ulteriormente le risorse umane e materiali. {3}-- se la sintomatologia è abbastanza severa, può necessitare di un successivo ricovero in ospedale. Per il giorno dell'intervento il paziente dipende dai suoi familiari (e dalla compagnia assicurativa); tutto ciò può rappresentare più che un semplice inconventiente. Sebbene la profilassi routinaria sembrerebbe appropriata, la scelta di agenti antiemetici è ampia , e alcuni sono troppo costosi nel rapporto costo-efficacia per un uso routinario. Questa revisione esamina i meccanismi di PONV, le possibilità e le strategie di trattamento, e focalizza l'attenzione sulla loro utilizzazione e sui loro costi. L'indice con i riferimenti ipertestuali punta al testo appropriato per facilitare un rapido reperimento delle informazioni.

Indice :

   Meccanismi:
      Fisiologia di nausea e vomito
      Diagramma
      Fattori di rischio per PONV
         Fattori chirurgici
         Fattori propri del paziente
         Fattori anestesiologici
         Fattori post-operatori

   Opzioni di trattamento
      Farmaci anti-emetici
         Ondansetron
         Droperidolo
         Metoclopramide
      trattamenti "Alternativi"
         Agopuntura
         radice di zenzero
         training psicologici positivi

   Fattori economici di PONV
      Costi
      Costo-efficacia delle strategie di trattamento

   Conclusioni:
      Strategia appropriata per costo ed efficacia

   Altri studi correlati:
      Altri agenti
      confronto tra i vari farmaci
   Bibliografia

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MECCANISMI:

Fisiologia di Nausea e Vomito (n/v):

La Nausea è la sgradevole sensazione di un conato di vomito imminente. E' spesso associata a sintomi prodromici quali salivazione, deglutizione, pallore e tachicardia {1}. Il vomito è un processo complicato, mediato a livello centrale dal "centro del vomito", che si ritiene allocato nel tronco cerebrale (vicino al Tratto Solitarioclose to the Tractus Solitarius). Chiamato Formazione Reticolare Parvicellulare o Centro del Vomito(EC=Emetic Center) {4}, esso riceve afferenze da: faringe, tratto gastrointestinale, mediastino, centri corticali più alti (per es. i centri ottici, del gusto, dell'olfatto e del vestibolo) e dalla Zona Trigger Chemorecettoriale (Chemoreceptor Trigger Zone=CTZ). La CTZ si trova all'interno del tronco cerebrale, nell'Area Postrema. Poichè la CTZ non è protetta dalla barriera emato-encefalica, risulta esposta alle sostanze presenti nel sangue ("tossine") e trasmette queste informazioni al EC. L'attività della CTZ è modulta da vari recettori, comprendenti i dopaminergici, gli istaminici, i muscarinici e i serotoninergici. Molti farmaci anti-emetici antagonizzano l'attività di uno o più recettori. Il EC riceve il segnale e dà inizio alla sequenza del vomito con l'interazione piuttosto complessa di diversi sistemi ( vedi bibliografia {1,4} per ulteriori dettagli).

Schema dei meccanismi del vomito:

Attività recettoriale--(+/-)->  ------        -------
Tossine ematiche--(+)--> | CTZ  |----> |       |
Afferenze Vestibolari----(+)--> --   (+) |Centro     |--> Vomito
                                     (+) |del Vomito |--> Effereze
Corteccia (visione, gusto, odori, etc)------>|       |
                          faringe            |-----> -------
            Tratto GastroEnterico, Mediastino|(vago)

Adattato da Watcha, et al. {1} 

AGENTI con azione sui recettori della CTZ:

(-) Ondansetron :: Droperidolo :: Atropina   :: Prometazina
          ::             ::            ::
(+) Serotonina   :: Dopamina   :: Muscarinici :: Istamina

Fattori di rischio per PONV:{5}

Alcuni fattori di rischio sono inevitabili, quali quelli causati dalle procedure chirurgiche e quelli associati a particolari pazienti. Poichè questi fattori non possono essere modificati, quando si presentano dovrebbe essere attuata un'attenta profilassi. La scelta dell'anestetico è l'unico fattore che l'anestetista può controllare.

Fattori chirurgici:

I seguenti tipi di chirurgia sono correlati con la più alta incidenza di PONV: Laparoscopia (specialmente ginecologica), strabismo, orecchio medio, orchipessi, stomaco, duodeno, vescica, litotrissia extracorporea. Anche la durata dell'intervento chirugico è correlata con il rischio di PONV, probabilmente per la maggiore durata dell'anestesia.

Fattori propri del paziente:

ETA': picco tra 11 - 14 anni; SESSO: donne > uomini (sebbene il rapporto è pari in età preadolescenziale e per i pazienti > 80anni: forse a cuasa di un fattore gonadotropico?); OBESITA'; ANSIA / STRESS; STORIA di cinetosi o di N/V per precedenti anestesie; GASTROPARESI (es. diabete, colecistite cronica, alcuni disordini neuromusculari, occlusione intestinale); STOMACO PIENO

Fattori post-operatori:

DOLORE (soprattutto pelvico); OTTUNDIMENTO del sensorio (disidratazione, ipotensione); POSTURA (posizione seduta troppo precoce); precoce assunzione di liquidi o solidi per via ORALE; NARCOTICI nel postoperatorio

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OPZIONI DI TRATTAMENTO:

NOTA: I costi dei farmaci sono presentati soltanto per finalità di confronto. I seguenti prezzi si riferiscono a New York, U.S.A., periodo 9/95. I prezzi al dettaglio sono quelli dei distributori locali, i prezzi ospedalieri sono quelli delle case farmaceutiche. I prezzi possono variare tra le istituzioni, i distributori, gli stati e le regioni.

Ondansetron (Zofran) - Cerenex Pharm. (919) 248-2100

$23.00/4 mg dose (prezzo al dettaglio)

$17.00/4 mg dose (prezzo ospedaliero)

(non genericamente disponibile)

MECCANISMO: antagonista dei recettori per la Serotonina (5HT3).

AGENTI SIMILARI: Granisetron, Tropisetron

E' risultato efficace sia nella profilassi che nel trattamento di PONV. Alcuni studi mostrano che gli effetti durano oltre le 24 ore {16}. La dose ottimale è 50 mcg/kg, o circa 4 mg EV nell'adulto medio {17}. Tutti gli antagonisti 5HT3 agiscono in modo simile, tuttavia la loro durata d'azione è diversa. Gli effetti collaterali sono minimi, ma comprendono cefalea e stipsi {18}. Di solito non causano sedazione. Uno studio {19} mostra che l'aggiunta di 8 mg di desametazone (decadron) riduce la PONV significativamente, rispetto al solo ondansetron, ma l'uso routinario degli steroidi necessita un'attenta valutazione.

Studio paz. N/V-Placebo N/V-Ondansetron
----- ------ ----------- ---------------
{20} 77 49% 21%
{16} 544 54% 23%
{21} 120 45% 17%

Droperidol (Inapsine) - Janssen Pharm. (800) 526-7736

$5.10 per 5 mg (prezzo al dettaglio)

$4.42 for 5 mg (prezzo ospedaliero)

$1.24 for 5 mg (prezzo per grandi centri)

il dosaggio va da 0.25 mg a 5 mg ev (vedi sotto)

MECCANISMO: anatagonista Dopaminergico (dopamina=DA).

FARMACO SIMILARE: procloroperazina (compazine)

Il Droperidolo è un antiemetico molto efficace con una lunga durata d'azione (8ore o più). E' un butirrofenone con qualche azione antagonista sui recettori noradrenergici, serotonergici, e recettori GABA, mentre la primaria azione antagonista si riferisce ai recettori dopaminergici {22}. Gli effetti collaterali comprendono sedazione (fa parte della stessa classe farmacologica dell'aloperidolo (Haldol)), agitazione (soprattutto nei pazienti pediatrici), disforia e discinesia. Il suo uso è relativamente controindicato nei pazienti con Parkinsonismo o altri stati patologici di deplezione centrale di dopamina. La dose usuale è di circa 75 mcg/Kg (circa 5 mg per un adulto di 70 Kg). Tuttavia a questi livelli gli effetti collaterali sono più prevalenti, e la sedazione può ritardare l'emergenza dall'anestesia e/o la dimissione dalla Sala Risveglio{1}. Nel tentativo di minimizzare gli effetti collaterali, è stata valutata in alcni studi controllati una dose efficace minore:

Studio paz.  Dose      in 70 KG   N/V: Drop. vs. Plac.
----- ------  --------- --------   --------------------
{23)  150     5 mcg/Kg  (0.3 mg)   10% vs. 41%
{24}  140     5 mcg/Kg  (0.3 mg)   4% vs. 35%
              10 mcg/Kg (0.63 mg)  4% vs. 35%
{23}  150     10 mcg/Kg (0.63 mg)  9% vs. 41%
{25}  185     20 mcg/Kg (1.25 mg)  17% vs. 40%
{26}  140     20 mcg/Kg (1.25 mg)  20% vs. 65%

E' difficile comparare i dati dei diversi studi poichè il rischio di PONV e la risposta alla terapia varia in rapporto all'età e ai tipi di procedura. Per quanto riguarda le comparazioni di dosaggio, sembra che 5 mcg/kg siano efficaci ma non sempre affidabili specialmente in pazienti / procedure ad alro rischio (come chirurgia per lo strabismo in pazienti pediatrici). 10 mcg/Kg sembrano più affidabili, ma dosi addizionali possono essere necessarie durante la fase di risveglio {27}. Quando il rischio di PONV è maggiore, 20 mcg/kg sembrano essere la dose ottimale, con minimo effetto di sedazione e agitazione. Tuttavia è stata riportata una agitazione ritardata nella notte dopo l'intervento con piccole dosi come 1.25 mg {27}.

 

METOCLOPRAMIDE:

$2.46/10 mg dose (piccoli centri)

$0.88/10 mg dose (grandi ospedali)

$0.25/10 mg dose (generico, grandi ospedali)

MECCANISMO:

 

centrale - anatagonista dopaminergico;

 

periferico - aumenta la motilità gastrica.

FARMACO SIMILE: domperidone (motilium)

Alcuni studi mostrano che questo farmaco sia efficace nella profilassi della PONV, altri non dimostrano una differenza statistica significativa rispetto al placebo. La dose usuale è di 10 mg ev, tuttavia risultati migliori sono stati riportati con dosi di 15-20 mg ev.

Studio Paz.   Chirurgia Dose N/V vs Plac.          p
----- ----  ----------   ----------  ------------  -----
{28} 102    Pediatria     0.15 mg/Kg  47% vs. 70%   <0.03 

{29} 110 strabismo 0.25 mg/kg 29% vs. 88% <0.01 

{30} 48 anestesia spi.con morfina 20 mg im 17% vs. 58% <0.05 

{31} 182 ortopedia (adulti) 20 mg iv 58% vs. 83% <0.05 

{25} 185 ortopedia (adulti) 10 mg iv same as placebo 

{26} 140 laparoscopia 10 mg po same as placebo 

{32} 77 anestesia spiale 10 mg iv same as placebo 

{17} 60 termin.preg. 10 mg iv same as placebo </pre>

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TRATTAMENTI ALTERNATIVI:

Poichè molti antiemetici hanno sgradevoli effetti collaterali o sono costosi, sono stati studiati dei trattamenti alternativi per PONV.
Agopuntura:

Agopressione/agopuntura è una modalità terapeutica che è stata in uso in Cina per centinaia di anni. Il punto P6 dell' agopuntura é posto " 2 pollici cinesi" ( l' ampiezza dell'articolazione interfalangea prossimale del pollice ) sopra la linea distale del polso, a circa 1cm di profondità nella pelle, tra i tendini del flessore radiale del carpo e il palmare lungo. Con la stimolazione di questo punto, è stata segnalata riduzione della nausea ed esistono in commercio, dei braccialetti elastici anti mal di mare, con una sfera che comprime questo punto. Molti studiosi hanno valutato l'efficacia nella prevenzione della PONV in studi controllati:
1) Fossoullaki et al {33} hanno esaminato la stimolazione nervosa transcutanea (TENS) a livello del punto P6 in 103 donne sottoposte ad isterectomia; Placebo N/V-43%, P6 TENS-23% (p <0.001).
2) Yang, et al {34} esaminarono l'efficacia di iniezioni di 0,2cc di glucosio al 50% nel punto P6 in 120 pazienti sottoposte a GLP (laparoscopia ginecologica); I pazienti con iniezione in P6 ebbero significativamente meno N/V dei placebo.
3) Dundee et al {35} confrontarono la pressione su P6 vs. la semplice agopuntura su P6 vs. la TENS su P6 vs placebo; Tutti i metodi su P6 mostrarono un miglioramento statistico della PONV vs. placebo durante le prime 6 ore. I pazienti trattati con TENS e agopuntura ebbero significativamente meno N/V anche dopo le 6 ore.

4) Ho et al {36}valutarono la differenza tra TENS ed elettro-agopuntura sul punto P6 vs.placebo e proclorperazina in 100 pazienti sottoposti a GLP: N/V nel gruppo placebo-44%, nel P6 TENS-36%, nel P6 elettro-agopuntura- 12%, nel gruppo della proclorperazina-12%.

Radice di Zenzero (Zingiber Officinale)

La fitoterapia è stata praticata per migliaia di anni con risultati contrastanti. La moderna farmacologia permette dosaggi più precisi avendo isolato e quantificato le molecole attive. In 2 studi in doppio cieco, controllati vs. placebo è stata esaminata l'efficacia delle radici di ginger nella profilassi della PONV:

1) Bone et al {37} studiarono 60 donne sottoposte a chirurgia ginecologica maggiore: Si osservò una riduzione statisticamente significativa nella PONV nei confronti del placebo, ed una percentuale di risposta simile alla metoclopramide. La dose fu di 0.5 mg di radice di ginger polverizzata, in una cpsula.

2) Phillips et al {38} studiarono 60 donne sottoposte a chirurgia ginecologica maggiore: Si osservò una riduzione statisticamente significativa nella PONV nei confronti del placebo, ed una percentuale di risposta simile alla metoclopramide. La dose fu di 0.5 mg di radice di ginger polverizzata, in una cpsula. studiarono 120 donne dopo GLP: Diminuzione statisticamente della PONV vs.placebo, e percentuale di risposta simile alla metoclopramide.

Tecniche di Suggestione positiva:

La mente umana è un potente strumento, e molte persone utilizzano la suggestione per aiutarsi a cambiare comportamenti indesiderabili o potenziare quelli utili. I mistici orientali hanno dimostrato di poter controllare con la mente funzioni autonomiche, quali la frequenza cardiaca e il consumo metabolico. L' efficacia della suggestione nel ridurre la PONV è stata valutata in 2 studi controllati:

1) In uno studio doppio-cieco Williams et al {39} dimostrarono significativamente meno N/V in 60 donne sottoposte a chirurgia ginecologica maggiore, trattate con tecniche di suggestione. 2) In uno studio prospettico su 266 pazienti, Lauder et al (40) dimostrarono che la suggestione riduceva del 16.5% il consumo di antiemetici nel gruppo trattato.

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COSTI della PONV:

COSTI ISTITUZIONALI:

La PONV può ritardare la dimissione dalla sala risveglio di 47-61 minuti (3). Tempi e risorse richieste per trattare la PONV si aggiungono ai costi della procedura, ed hanno 2 componenti:
1) Costi diretti:( straordinario x tariffa oraria dell' infermiere ) + ( materiali & farmaci );
2) Costi per l'attivita' (3): perdita di guadagni da procedure che si sarebbbero potute attuare , se le risorse fossero state disponibili ( assumendo che un ritardo nella dimissione dalla sala risveglio ritardi il rientro in sala operatoria). Atteso che 48 minuti di ritardo in sala risveglio = 0.4 casi di sala operatoria che devono essere ritardati o rimandati. Se 5 pazienti ogni giorno hanno PONV, allora 5x (0,4) = 2 casi in più si sarebbero potuti operare con associata mancanza di introiti per l'attività operatoria. I costi annuali per il servizio possono essere stimati con la seguente formula: ( procedure chirurgiche / anno) x (PONV tasso percentuale) x (introiti provenienti da extra pazienti che si sarebbero potuti trattare--per casi di PONV).
Usando questa formula, la giornata media di un centro di chirurgia negli USA perde da 253,000 a 1,520,000/dollari anno in introiti a causa dei tempi impiegati per il trattamento della PONV (3). E' chiaro, che la PONV ha un impatto significativo su gli introiti, ed é necessario trovare un metodo efficace e poco costoso per affrontare il problema.

 

COSTO-EFFICACIA della PROFILASSI:

Quando si parla di costi-benefici, i fattori da considerare includono il costo della prevenzione di un caso di PONV (trattato), il costo per la struttura quando un caso di PONV si verifica (non trattato), e l'incidenza attuale della PONV (quanto spesso richieda davvero un trattamento). Se il costo del trattamento per il numero totale dei pazienti è maggiore dei costi del non trattare per i casi di incidenza attuale, allora la profilassi di routine potrebbe non essere vantaggiosa.
Per esempio, in uno studio di Watcha & Smith (41), si è visto che perchè la profilassi di routine con ondasentron sia vantaggiosa l'incidenza di PONV dovrebbe essere maggiore del 33%. Per una profilassi con droperidolo l'incidenza di PONV dovrebbe essere almeno del 10%. Numerosi studi hanno dimostrato che una piccola dose di droperidolo (0,25 o 0,5 mg EV) è tanto efficace quanto le dosi usuali (1,25 o 2.5 mg EV) nella profilassi della PONV, senza gli effetti indesiderati normalmente osservati con le dosi più alte. Un flaconcino multidose di droperidolo da 10cc (2.5 mg/cc) conterrebbe 50-100 dosi al costo di circa 10 dollari, e quindi una profilassi di routine costerebbe tra i 10 e i 20 cents per paziente.

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DISCUSSIONE:

La PONV è costosa, spiacevole e indesiderabile. La profilassi di routine può essere costosa o avere spiacevoli effetti collaterali. Fra gli studi esaminati, droperidolo ed ondasentron sembrano essere gli agenti più affidabili per la profilassi. Le dosi più alte di droperidolo (2.5 mg o più) potrebbero essere più efficaci ma sedazione ed agitazione sono più spiccate. Una profilassi di routine a questi dosaggi esporrebbe troppi pazienti al rischio di spiacevoli effetti collaterali. Una profilassi di routine con ondasentron darebbe minori effetti collaterali ma sarebbe dispendiosa (circa 20 dollari per paziente).

Una strategia appropriata per costo-beneficio:

Una strategia ragionevole può essere utilizzare basse dosi di droperidolo (10-20mcg/kg) come profilassi di routine in tutti i pazienti. A questi dosaggi, gli effetti collaterali sono trascurabili a l'incidenza complessiva di PONV si riduce.Una dose maggiore di droperidolo (25-50 mcg/Kg) può essere utilizzata per pazienti o procedure ad alto rischio, ipotizzando un minimo di effetti collaterali. Per quei pochi pazienti in cui la profilassi risulta inefficace, si può utilizzare l'ondasentron per ridurre la durata degli episodi di PONV, per velocizzare la dimissione dalla sala risveglio (senza bloccare utili risorse), e per dare possibilmente al paziente un sollievo che duri per 24 ore (16). Altro razionale di questo approccio è che droperidolo ed ondasentron agiscono su differenti recettori e potrebbero essere sinergici.

Studi di comparazione tra i farmaci

(29)-Metoclopromide (0.15 o 0.25mg/Kg) vs. droperidolo (0.075mg/Kg) vs.placebo in 110 casi di chirurgia pediatrica per strabismo:N/V- Placebo 88%,Meto. 0.15mg/Kg 68% (non signif.), Meto. 0.25mg/Kg 29% (signif.), Drop. 33% (signif.)
(21)- Ondasentron (4 mg EV) vs. droperidolo (1.25 mg EV) vs. placebo in 120 casi di chirurugia ortopedica dell' adulto in doppio cieco: N/V - placebo 45%, ondan. 17%, drop. 18%, entrambi signif. vs. placebo ma non signif.differenti.
(42)- Ondasentron (0.15 mg/Kg) vs.droperidolo (0.075 mg/Kg) in 57 casi di chirurgia pediatrica per strabismo in doppio cieco: efficacia :-ondasentron 94%, drop. 81% (differenza non signif.).

Studi su associazioni di farmaci

(43) -Michaloudis, et al. hanno dimostrato che combinare farmaci con sito d'azione differente, in dosi sub terapeutiche (per minimizzare gli effetti collaterali) è altrettanto efficace quanto dosi terapeutiche di droperidolo in 71 casi di GLP -droperidolo 0.5 mg + metoclopramide 5 mg + ioscina 0.1mg vs. droperidolo 1.25 mg.
(44) - Mathia, et al. hanno riscontrato che combinare droperidolo e metoclopramide non diminuisce l'incidenza di N/V rispetto al droperidolo da solo.

Altri farmaci (non discussi):

(45) - Efedrina (0.5 o 1 mg/Kg) vs.metoclopramide (0.15 mg/Kg) vs. droperidolo (0.05 mg/Kg) in 100 casi pediatrici di ernioplastica: efedrina non differente da placebo (qualunque dose), meto e drop. signif. meno N/V senza signif. differenza tra i due.
(31)- Alizapride (100 o 200 mg) vs. metoclopramide (20 mg) vs. droperidolo (1.25 mg) vs. placebo: N/V - placebo 83%, aliz. 100 mg 46% (p<0.01), aliz. 200 mg 33%(p<0.05), drop. 35% (p<0.001), meto. non signif. differenze rispetto al placebo.
{25} - Domperidone (5 o 10 mg) vs. droperidolo (1.25 mg) vs.metoclopramide (10 mg) in 185 casi ortopedici: Vomito - placebo 40%, dom. 42% (non signif.), drop. 17% (signif.), meto 37% (non signif.).
(46) -Cerotto di scopolamina transdermica (140 mcg inizialmente, quindi 5 mcg/hr) vs. droperidolo (1.25 mg) vs. placebo in 96 donne sottoposte a chirurgia ambulatoriale : Nausea -placebo 25%, cerotto 20%, drop. 15% (p <0.05); per il vomito nessuna differenza tra i gruppi
{47} -Dixirazina (0.25 mg/Kg) vs. droperidolo (0.075 mg/Kg ) vs. placebo in 61 casi di chirurgia pediatrica per strabismo: N/V - placebo 65%, dix.25% (signif. vs. placebo e con minore sedazione del drop.), drop. 48% (signif.).

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traduzione a cura di: dott. Roberto Serretta