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ISSN 1080-3521

EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY

and

CRITICAL CARE MEDICINE - Italia -

Il giornale Italiano online di anestesia Vol 3 No 9 Settembre 1998

Pubblicato elettronicamente da

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In questo numero:

1 FARMACI E GRAVIDANZA - parte 1^

2 Tossicologia clinica: concetti introduttivi

3 MANUALI DI ANESTESIA: Chirurgia Ginecologica (2^parte) - Isterectomia radicale

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1 FARMACI E GRAVIDANZA - parte 1^

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A. Pignataro, G. Di Fiore
Servizio di Anestesia e Rianimazione, Ospedale Buccheri La Ferla, FBF, Palermo

A. Pignataro e-mail: pignata@tin.it

Introduzione

La gravidanza rappresenta una particolare condizione della vita di una donna che s'accompagna a molteplici modificazioni anatomiche e funzionali. La presenza dell'essere del concepimento, impone al medico di trattare due pazienti contemporaneamente. L'unità mateno-fetale è particolarmente sensibile a tutti gli insulti esterni (chimici, fisici, biologici) ma i due organismi coinvolti, per via della loro diversa realtà fisiologica, possono non comportarsi nello stesso modo di fronte ad una sostanza esogena.
Gli scenari che si presentano al medico riguardano pertanto il proseguimento o meno di una terapia cronica in una donna gravida, la prescrizione di prodotti vitaminici, di ferro o di farmaci (es. antibiotici) per malattie insorte in gravidanza, il trattamento d'intossicazioni acute in gravidanza o la terapia di sindromi d'astinenza in neonati di madri tossicodipendenti. Nel periodo perinatale inoltre altri farmaci (ossitocici e derivati dell'ergotamina) vengono diffusamente impiegati. La lattazione infine pone altri quesiti sulla sicurezza della dieta, dei farmaci e degli xenobiotici.

Epidemiologia

Una revisione della letteratura sull'uso di farmaci durante la gravidanza dal 1960 al 1988 condotta da autori italiani (1), rivelerebbe un consumo medio di farmaci di 4,7per ogni donna. Vitamine, ferro, analgesici ed antiacidi sarebbero le sostanze più frequentemente coinvolte. Numerose variabili (caratteristiche demografiche, dimensione della popolazione studiata, etc.) tuttavia, rendono impossibile ricostruire una mappa dettagliata dell'impiego dei farmaci in gravidanza nei diversi paesi. Un altro studio internazionale condotto in 22 nazioni (2) su 14.778 donne gravide rivela un consumo medio di farmaci di 2,9 nel periodo prenatale che sale a 3,3 nel peripartum. I farmaci assunti (prescritti e/o per automedicazione) sarebbero vitamine, ferro ed antiinfettivi nella periodo prenatale, mentre analgesici, anestetici, ossitocina e derivati dell'ergotamina dominerebbero nel peripartum. Lo studio conclude che molti farmaci sono usati comunemente in gravidanza più di quanto lo consentano le conoscenze fino al oggi acquisite sui loro effetti fetali.

Peculiarità fisiologiche della gravidanza

RESPIRATORIE

Congestione vie aeree  Aumento del volume corrente e lieve aumento della frequenza respiratoria; al termine della gravidanza un aumento del volume minuto anche del 50%; questi effetti sono dovuti all'azione del progesterone sul centro respiratorio mediato dai chemocettori carotidei  Alcalosi respiratoria (PaCO2 = 32mmHg)  Riduzione della Capacità funzionale residua del 15-20% al termine della gravidanza  Aumento del consumo di ossigeno anche a riposo del 20% per aumento del metabolismo materno e del lavoro respiratorio  Innalzamento del diaframma (fino a 4cm) ed aumento della circonferenza toracica

CARDIOVASCOLARI (fig.1)

Aumento del 43% della gittata cardiaca (1,5l/min) da 4,3l/min. a 6,2l/min con un picco intorno alla 24° settimana di gestazione. La prima fase della gravidanza determina un aumento della gittata sistolica (+25-30%) successivamente si ha un aumento della frequenza cardiaca (+15b/min). Dalla 20° settimana di gestazione la gittata cardiaca è influenzata dalla posizione della gestante (riduzione della gittata in posizione supina per la compressione dell'utero sulla v. cava). L'innalzamento del diaframma determina uno spostamento a sinistra del cuore con modificazioni all'ECG (deviaz. a sn dell'asse, modificazioni reversibili dell'onda T, Q e del tratto ST.  Aumento del volume plasmatico del 35-40% (100-1500ml) rispetto al valore pregravidico, con un aumento della massa dei globuli rossi del 30%:questo spiega la fisiologica anemia in gravidanza (valori di HB intorno a 11g/dl: al di sotto di questi valori l'anemia è reale e di solito è dovuta a carenza di ferro).  Diminuzione della concentrazione totale di proteine e del rapporto albumina/globuline

Figura 1 CO: gittata cardiaca HR: frequenza cardiaca Stroke V.: gittata sistolica SVR: resistenze vascolari sistemiche. PVR: resistenze vascolari polmonari. COP: pressione colloido osmotica

RENALI

Aumento del 50-60% del flusso plasmatico renale (FPR) e della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) al 4° mese di gestazione, con un aumento della clearance della creatinina (i cui valori plasmatici risultano più bassi rispetto ai valori pregravidici insieme a quelli dell'azoto ureico plasmatico). Il FPR e la VFG tornano lentamente alla norma al temine della gravidanza.  Iperaldosteronismo con aumento del contenuto corporeo totale di acqua e sodio. Aumento della secrezione di ADH con riduzione dell'osmolalità plasmatica.  Dilatazione dei calici renali e degli ureteri dopo il 3° mese di gestazione dovuti all'azione del progesterone. Al termine della gestazione questi effetti sono dovuti alla compressione dell'utero gravido sugli ureteri.

Teratologia

Una percentuale stimata intorno al 2-5% delle gravidanze è responsabile di difetti del nascituro. La maggior parte delle anomalie congenite è dovuta a difetti genetici, mentre soltanto il 5-6% circa delle cause è attribuibile ad agenti esterni che concorrerebbero con fattori genetici ed elementi sfavorevoli intrauterini (vedi tabella I). In ogni caso, stabilire con esattezza i motivi alla base dei difetti congeniti è difficile. La teratologia, ossia la scienza che si occupa di alterazioni di sviluppo dell'embrione, tiene conto di difetti congeniti strutturali e funzionali che si manifestano sotto forma di (3):

Mentre i difetti strutturali sono evidenti alla nascita, quelli funzionali (ritardo mentale, di accrescimento) si manifestano nei primi anni di vita. Gli insulti esogeni ritenuti teratogeni sono rappresentati da agenti fisici (es. radiazioni ionizzanti), chimici (farmaci, tossici ambientali e/o industriali) e biologici (infezioni). I meccanismi alla base del danno teratogeno non sono perfettamente conosciuti: i dati oggi disponibili sono ottenuti dalla sperimentazione animale, dalle casistiche cliniche (retrospettive) e dai dati di farmacocinetica e farmacodinamica. La sperimentazione animale è gravata dal grosso limite della difficile estrapolazione dei dati animali a quelli umani e dalla non uniforme procedura degli studi. Le dosi utilizzate durante gli esperimenti sono spesso molte volte superiori a quelle reali e sono somministrate ad animali non gravidi e per vie non idonee. Nonostante ciò le conoscenze attuali hanno permesso di fornire elementi utili all'identificazione delle sostanze pericolose in gravidanza.

I principi generali della teratologia possono essere così schematizzati:

Natura dell'agente e possibilità d'accesso al feto

Il passaggio transplacentare delle molecole dipende dalle dimensioni della molecola stessa e dal suo stato chimico:

E' la quota libera ovvero non legata alle proteine plasmatiche che, in ogni caso, è in grado di attraversare la membrana placentare.

Periodo del contatto

Periodo preimpianto: in questa fase sembra che l'agente teratogeno determini una risposta cosidetta del "tutto o nulla"; si avrebbe perciò un aborto oppure il proseguimento della gestazione senza danni dell'uovo fecondato. E' noto che i maggiori effetti dei farmaci sul prodotto del concepimento si verificano invece durante l'organogenesi.

Nel primo trimestre della gravidanza ha luogo uno spiccato aumento del numero delle cellule (iperplasia cellulare), mentre nel restante periodo gestazionale l'accrescimento fetale è opera dell'ipertrofia cellulare, ossia del'aumento delle dimensione della cellula. Gli effetti teratogeni, pertanto, si verificano nella prima fase della gravidanza, spesso prima che la donna sappia del suo stato gravidico. L'identificazione di un organo bersaglio per alcune sostanze (es. tubo neurale per l'ac. valproico) permette di prevederne l'effetto in base all'epoca di gestazione; al di fuori di quel periodo la teratogenicità della sostanza cessa.

Dose e durata dell'esposizione ad un agente

Se, per dosi elevate di sostanze ritenute teratogene è stimabile un effetto più severo, non è chiaro cosa succeda per donne esposte a dosi molto più basse per esposizioni prolungate.

Costituzione genetica del feto

La risposta teratogena dipenderebbe pertanto dalla specie: una sostanza può indurre malformazioni fetali in una specie animale e non nell'uomo e viceversa.

La Food and Drug Administration (FDA) ha emesso nel 1977 un sistema di classificazione dei farmaci in relazione al loro potenziale teratogeno (4).

La maggior parte dei farmaci è compresa nelle categorie intermedie della classificazione il che impone una rivalutazione del rapporto rischio/beneficio ogni volta che si debba prescrivere un farmaco ad una donna gravida.
La presenza di una chiara relazione causa-effetto tra l'esposizione di donne gravide ad una sostanza e il brusco aumento di un particolare difetto nei nascituri, in assenza di altri fattori confondenti ha permesso di individuare una lista di sostanze con chiaro effetto teratogeno (5):

Le stesse sostanze e molte altre possono determinare danni fetali differenti da quelli conosciuti se somministrate in fasi avanzate della gravidanza (> primo tremestre). In ogni caso, come già detto, l'effetto teratogeno di qualunque sostanza dipende dalla combinazione di diversi fattori, per lo più sconosciuti, e che la frequanza percentuale dei difetti congeniti da farmaci è minima.

Bibliografia

1. Bonati M, Bortolus R, Marchetti F, Romero M, Tognoni G. Drug use in pregnancy: an overview of epidemiological (drug utilization) studies. Eur J Clin Pharmacol 1990;38(4):325-8
2. Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy (C.G.D.U.P.). Int J Gynaecol Obstet 1992 Nov;39(3):185-96
3. Giavini E., Leone V.G. Teratologia, Quaderni di biologia. Piccin Ed. 1979.
4. Pregnancy labeling. FDA Drug Bulletin. Sept 1977
5. Goldfrank's. Toxicologic Emergencies. 4th Edition, 1990 Appleton & Lange

FARMACI E GRAVIDANZA - 2^parte