INTERAZIONI FARMACOLOGICHE IN ANESTESIA: I CALCIO ANTAGONISTI

P.Adnet, M.C.Becq, R.Krivosic-Horber

L'introduzione di farmaci che inibiscono il passaggio intracellulare del calcio ionizzato attraverso i canali lenti ha apportato dei risultati particolarmente interessanti nel trattamento di un grande numero di affezioni cardiovascolari. Dopo 10 anni, il numero di pazienti trattati con calcio-antagonisti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico va crescendo. Nella pratica anestesiologica sono da valutare alcune interazioni farmacologiche. La loro importanza clinica resta tuttavia marginale e si osservano essenzialmente con gli alogenati. Attualmente esiste un'utilizzazione perioperatoria dei calcio antagonisti.

1. MECCANISMO D'AZIONE

I calcio antagonisti comprendono 3 gruppi di molecole classificate secondo un ordine decrescente di specificità (tab.1). Tutti hanno la capacità di bloccare l'ingresso di calcio nelle cellule, inibendo i canali membranari la cui apertura dipende da una variazione di potenziale. Questi canali lenti del calcio lasciano entrare il calcio durante la fase 2 del potenziale d'azione delle cellule a risposta rapida e durante la fase 0 della cellule a risposta lenta (nodo atrioventricolare, nodo del seno)[1]. Una piccola quantità di calcio-ioni che attraversano la membrana induce un cospicuo rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico (rilascio di calcio-indotto).

Questi farmaci hanno pertanto un'azione farmacologica predominante in tessuti in cui il calcio gioca un ruolo primario nella regolazione dell'accoppiamento eccitazione-contrazione: muscolo cardiaco, fibre muscolari lisce [1]. Essi hanno, di contro, scarsi effetti sul muscolo scheletrico benché il sistema a T sia ben ricco di canali del calcio. Infatti, essendo l'azione dei calcio-antagonisti potenziale dipendente, il potenziale di riposo del muscolo scheletrico è sempre più iperpolarizzato di quelli del muscolo liscio e cardiaco e di conseguenza, mette il muscolo scheletrico in posizione sfavorevole.

Tabella I

Un'altra classificazione è stata proposta da Spedding [2]. Questa si basa sul tropismo rispettivamente miocardico o vascolare degli inibitori dei canali lenti (tab.II).

TABELLA II

2. PROPRIETA' (Tabella III)

I calcio-antagonisti sono considerati dei vasodilatatori prevalentemente arteriosi periferici e coronarici. Scarsi effetti si osservano nei territori venosi di capacitanza [1]. La vasodilatazione periferica predomina con le Diidropiridine (Nifedipina, Nicardipina), ma sembra meno spiccata con la Nimodipina. L'ipotensione arteriosa indotta dalla Nifedipina e Nicardipina determina un aumento della frequenza cardiaca attraverso il baroriflesso simpatico b-adrenergico. La Nimodipina è attualmente il calcio-antagonista meno cardiodepressivo in commercio, tanto clinicamente che su preparati isolati. Nifedipina e Nicardipina hanno scarsi effetti sull'attività spontanea del nodo del seno e sulla conduzione atrioventricolare. Al contrario, nell'uomo l'attività spontanea del nodo del seno può essere soppressa dalla somministrazione endovenosa di Verapamil [3]. Tutti i calcio-antagonisti diminuiscono il lavoro cardiaco ed il consumo di ossigeno miocardico attraverso una riduzione del postcarico; aumentano il flusso ematico coronarico e favoriscono la ridistribuzione ematica a favore degli strati sottoendocardici [1]. Diltiazem e Nicardipina aumentano il flusso ematico glomerulare nei pazienti nefropatici [4].

TABELLA III

3. INDICAZIONI TERAPEUTICHE AL DI FUORI DELL'ANESTESIA

Tre indicazioni essenziali restano indiscutibili. Altre devono ancora essere confermate. Alcune saranno probabilmente abbandonate.

3.1 Indicazioni certe

Insufficienza Coronarica
Molti autori hanno proposto l'uso dei calcio antagonisti nel trattamento dei pazienti coronaropatici [5,6]. L'angina spontanea [7] e quella di Prinzmetal [8] sono state le prime indicazioni di questi farmaci a causa della componente spastica predominante. Essi si rivelano ugualmente efficaci nell'angina da sforzo dove lo spasmo coronarico gioca frequentemente un ruolo importante. In più, il Diltiazem e il Verapamil diminuiscono il consumo di ossigeno del miocardio, aumentano il flusso sanguigno coronarico e sono piuttosto bradicardizzanti [1]. La Nifedipina aumenta pure il flusso coronarico [6], l'effetto è meno marcato sul consumo di ossigeno a causa della sua tendenza tachicardizzante; per tale motivo la molecola trova un'indicazione di scelta in associazione ai b-bloccanti [9].

Ipertensione Arteriosa
Oltre al loro effetto diretto sulla vasomotricità arteriosa diminuendo l'ingresso di calcio nelle fibre muscolari lisce, i calcio-antagonisti hanno degli altri effetti sulla regolazione della pressione arteriosa: effetto inotropo negativo (Verapamil) [10], effetto cronotropo negativo (Diltiazem) [1], effetto adrenolitico (Verapamil, Diltiazem, Nifedipina) [11]. L'azione antiischemica associata rende questa classe di farmaci particolarmente interessante in questo tipo di patologia [12].

Aritmie
Il Verapamil, antiaritmico di classe IV, è molto efficace nelle tachicardie parossistiche sopraventricolari da rientro. Sui ventricoli gli effetti antiaritmici sono essenzialmente secondari all'effetto antiischemico (Bepridil escluso). Le diidropiridine benché posseggano gli stessi effetti elettrofisiologici del Verapamil sono prive di azione antiaritmica in vivo [13].

EFFETTI CARDIOVASCOLARI DEI CALCIO ANTAGONISTI

3.2 Indicazioni non confermate

Spasmo Arterioso Cerebrale
I calcio-antagonisti inibiscono l'ingresso di calcio sia nelle fibre muscolari lisce della parete vascolare cerebrale, opponendosi quindi alla vasocostrizione, ma anche nei neuroni durante un'ischemia [14]. La fisiopatologia dello spasmo vascolare secondario ad emorragia sottoaracnoidea per rottura di un'aneurisma resta complessa e diversi meccanismi sembrano implicati. Uno degli aspetti attuali della prevenzione o del trattamento del vasospasmo arterioso riguarda i calcio-antagonisti della classe delle diidropiridine. Queste molecole avrebbero un tropismo arterioso cerebrale particolare [15,16]. Tra esse, la Nicardipina IV aumenta il flusso ematico cerebrale delle zone ipoperfuse. Tuttavia quest'effetto non è accompagnato da un miglioramento dello stato neurologico dei pazienti con edema cerebrale. La Nimodipina sembrerebbe più adatta per via di una minore azione ipotensiva periferica. Tuttavia, la sua azione preventiva sul vasospasmo cerebrale non è stata confrontata nè con gli effetti del riempimento vascolare associato o meno all'aumento, a scopi terapeutici, della gittata cardiaca.

Effetto protettore cerebrale
Il flusso intracellulare è caratteristico dell'ischemia tissutale [17]. L'eccesso di calcio inibisce la fosforilazione ossidativa mitocondriale. Il calcio stimola le fosfolipasi di membrana e conduce alla produzione di acidi grassi e poi radicali liberi tossici per le membrane [18]. Nel gatto, nel cane e nel ratto, la Nimodipina diminuirebbe le lesioni ischemiche cerebrali secondarie a un interruzione transitoria del flusso sanguigno [19-21]. Sfortunatamente, lo studio di Forsman e coll. non ha confermato questi primi studi sperimentali [22].

Infarto acuto del miocardio
In assenza di riperfusione precoce, ogni tessuto severamente ischemizzato è destinato a necrotizzarsi e non v'è farmaco in grado di opporsi a questa ineluttabile evoluzione. Esiste un livello critico di perfusione al disotto del quale, in assenza di riperfusione, la morte cellulare diviene inevitabile. I calcio-antagonisti possono migliorare lo stato dei tessuti nei quali la perfusione residua è al di sopra dei livelli critici. Essi possono pure rallentare il processo di necrosi nei tessuti la cui perfusione è al di sotto del livello soglia [23]. In pratica i dati disponibili derivanti da diversi studi non permettono di considerare i calcio-antagonisti come sostanze efficaci nel miglioramento della sopravvivenza allorché sono utilizzati nella fase precoce dell'infarto del miocardio.

Insufficienza cardiaca
Il ruolo di questi farmaci resta da definire. La Nifedipina riduce il postcarico nei pazienti portatori di insufficienza ventricolare sinistra, tale effetto sembra dissolversi a lungo termine e gli effetti inotropi negativi possono manifestarsi secondariamente, aggravando ulteriormente la prognosi [24].

Cardiomiopatia ostruttiva
Il Verapamil migliora la funzione diastolica ventricolare sinistra nel 50% dei pazienti portatori di questa patologia [25]. In ogni caso trova indicazione se il beta- bloccante è controindicato e se la terapia con beta-bloccante non ha avuto successo.

Cardioplegia
I calcio-antagonisti sono stati aggiunti alle soluzioni cardioplegiche. La Nifedipina previene una contrattura ischemica del miocardio nei cani in circolazione extracorporea [1]. L'utilizzazione del Verapamil o del Diltiazem aumenta la depressione miocardica postoperatoria [26].

Altre indicazioni
Le diidropiridine possono migliorare una sindrome di Raynaud [27]. La Nifedipina e il Verapamil saranno efficaci sugli spasmi dell'esofago inferiore [28, 29].

4. INTERFERENZA CON L'ANESTESIA

La maggior parte delle interazioni sono state descritte per 4 calcio antagonisti: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina, Nicardipina. A tutt'oggi poche interazioni sono state segnalate con Bepridil e Nimodipina. Alcuni casi clinici segnalati e sperimentazioni su animali riguardano essenzialmente gli anestetici alogenati.

4.1 Inotropismo
Gli effetti cardiovascolari degli anestetici alogenati sono simili a quelli dei calcio-antagonisti (tab.IV). A livello miocardico, il meccanismo d'azione degli alogenati implicherebbe in parte i movimenti transmembranari del calcio libero, in parte è stato descritto un effetto d'inibizione dei canali lenti [30]. Bosnjak e Kampine [31] hanno descritto una depressione dose dipendente del potenziale d'azione del nodo del seno con i tre alogenati. Questa depolarizzazione cellulare è essenzialmente dipendente da un ingresso lento di calcio. Le differenti sperimentazioni realizzate su preparati miocardici isolati [32, 33] nell'animale a torace aperto [34, 35] e a torace chiuso [36, 37] mostrano che la somministrazione simultanea di calcio-antagonisti e di alogenati aumenta la depressione miocardica. Le interferenze, quando esistono, sembrano più importanti con l'enflurano [36, 37]. L'effetto inotropo negativo sembra più marcato nell'associazione Alotano-Verapamil o Diltiazem che Alotano-Diidropiridine (Nifedipina, Nicardipina) [15]. Solo gli studi realizzati sull'animale a torace aperto hanno mostrato una profonda alterazione della funzione miocardica con posologie cliniche di alogenati e calcio-antagonisti: Alotano 1%-Verapamil 300mcg.Kg^-1 [34], Verapamil-Isoflurane <1 MAC [35] e Diltiazem-Isoflurane [38]. Allo stato attuale, questi risultati ottenuti nell'animale a torace aperto non devono più essere presi in considerazione. In effetti le modificazioni emodinamiche indotte (modificazioni dei regimi pressori e dell'effetto Starling, posizione antifisiologica, risposta adrenergica intensa) [39] potenziano fortemente l'insieme delle sostanze testate in queste condizioni. Gli studi clinici dell'interazione calcio-antagonisti/alogenati sulla contrattilità miocardica non hanno mostrato che degli effetti relativamente modesti. In cardiochirurgia, la somministrazione di Verapamil alla dose di 0,15mg.Kg^-1 in 15 min ha determinato in 8 pazienti coronaropatici sottoposti ad anestesia con Alotano, una riduzione del 16% dell'indice cardiaco, associato ad una riduzione della pressione arteriosa media per vasodilatazione periferica [40]. Nelle stesse condizioni, la Nifedipina induce una vasodilatazione periferica senza compromissione importante dell'inotropismo [41].

4.2 Ritmo e Conduzione

Nell'animale, l'associazione Enflurano-Verapamil [42] o Isoflurano-Diltiazem [38] comporta una disfunzione sinusale severa con pause, reversibile unicamente con l'iniezione di isoprenalina. Verapamil e diltiazem rallentano la conduzione atrioventricolare ed esercitano quindi un effetto additivo a quello dromotropo negativo dei tre alogenati. Nell'uomo né l'intervallo PR, né la frequenza cardiaca sono stati sensibilmente modificati per effetto dell'interazione alotano-verapamil somministrato cronicamente [40]. Hantler e coll. [42] hanno segnalato due casi di bradicardie sinusali in pazienti trattati cronicamente col diltiazem e sottoposti ad anestesia con un'associazione di enflurane e fentanyl.

4.3 Effetti vasodilatatori periferici

Studi su animali hanno dimostrato che gli alogenati e i calcio-antagonisti sommano i loro effetti vasodilatatori, senza perciò essere responsabili di ipotensione severa [43, 44]. L'ipotensione arteriosa è maggiore se uno dei due agenti utilizzati è la Nifedipina [44] o l'isoflurano [36]. Nell'uomo, l'effetto vasodilatatore periferico predomina ugualmente [40,41]. Sperimentalmente, i calcio-antagonisti potenziano la riduzione del flusso sanguigno carotideo e renale indotta dagli alogenati. Ciò è stato osservato con l'associazione Nicardipina-Isoflurano, Verapamil e uno dei tre Alogenati [36, 45]. Su un piano pratico, benché siano stati realizzati pochi studi clinici, la sospensione del trattamento nel periodo perioperatorio non è giustificato ed i calcio-antagonisti devono essere mantenuti fino all'intervento, soprattutto nel paziente coronarico e iperteso in cui i rischi di rebound all'interruzione sono sempre possibili. D'altra parte, la somministrazione endovena del Verapamil durante un'anestesia comporta dei rischi. Per esempio, l'iniezione endovena di Verapamil (5mg) prescritto per ridurre una tachicardia durante un'anestesia con Alotano ha provocato un arresto cardiaco [46]. Ugualmente l'utilizzazione del Diltiazem endovena in associazione con l'Alotano o l'Enflurano non è raccomandabile in pazienti con insufficienza cardiaca o turbe di conduzione.

4.4 Interferenze con altri anestetici

I barbiturici diminuiscono la ricaptazione del calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico [47] e la maggior parte degli anestetici generali inibiscono lo scambio sodio-calcio del sarcolemma [48]. L'anestesia con barbiturici nel maiale, associata alla somministrazione endovena di Diltiazem ha determinato una modesta diminuzione del postcarico e della contrattilità del ventricolo sinistro [49]. Forti dosi di analgesici in associazione ai calcio-antagonisti non sembrano indurre effetti deleteri marcati [50, 51]. Nell'uomo Kapur e coll. hanno rilevato, in cardiochirurgia, che i pazienti trattati con calcio-antagonisti e beta-bloccanti tollerano importanti dosi di fentanyl (100mcg.Kg^-1). L'associazione anestetici locali e calcio-antagonisti può aumentare la loro cardiotossicità. Questo è stato dimostrato nel cane con l'associazione Lidocaina-Verapamil/Diltiazem [53]. Nell'animale i calcio-antagonisti prolungano la durata del blocco neuromuscolare indotto dal curaro depolarizzante [54] e non depolarizzante [55]. Clinicamente queste interazioni non sono state osservate [56].

4.5 Casi particolari di ipertermia maligna

Anche se in vitro i calcio-antagonisti diminuiscono, fino a sopprimere la contrattura muscolare indotta dall'alotano [57], la loro associazione in vivo con il dantrolene è controindicata per via del rischio di shock cardiogeno ed iperkaliemia [58].

5. PROSECUZIONE O SOSPENSIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI?

Le interferenze emodinamiche ed elettrofisiologiche riguardano essenzialmente gli alogenati. L'Alotano, come l'Enflurano, ha effetti depressori diretti sulla contrattilità pari al Verapamil e al Diltiazem. L'Isoflurano potenzia meno gli effetti inotropi negativi di questi due calcio-antagonisti. Tuttavia l'aggiunta di un farmaco beta-bloccante può svelare l'effetto cardiodepressore dell'Isoflurano. La prudenza è dunque di regola in anestesia, in particolare durante l'utilizzazione degli alogenati in pazienti trattati con beta-bloccanti o calcio-antagonisti [59]. Mantenere i calcio-antagonisti fino all'intervento è giustificato anche se ciò comporta dei rischi. Le loro interazioni con gli agenti anestetici possono andare dal collasso severo, che necessita il ricorso alle catecolamine [60, 61], all'ipotensione moderata che risponde all'espansione volemica [61,62] od all'assenza di qualunque modificazione pressoria [40]. Gli effetti depressori dei calcio-antagonisti possono essere antagonizzati aumentando il gradiente di concentrazione di calcio transmembranario (calcio cloruro o gluconato) od utilizzando le catecolamine [1]. Per correggere la diminuzione della contrattilità sono stati proposti i sali di calcio [62, 63]. 15 mg di calcio gluconato endovena sono stati efficaci per annullare gli effetti emodinamici di 0,07 mg.Kg^-1 di Verapamil endovena [64]. Altri autori preferiscono l'utilizzazione in prima istanza di amine pressorie, scelte in base alla turba emodinamica predominante [62, 63]. La somministrazione di calcio cloruro non è efficace nelle turbe della conduzione. In effetti, esso fa aumentare il numero dei canali del calcio aperti disponibili e perciò la somministrazione di un beta-adrenergico è preferibile [64]. Può essere realizzato il trascinamento elettrosistolico [59]. In pratica, l'interpretazione degli effetti osservati durante anestesia in pazienti trattati con calcio-antagonisti è talvolta resa difficile dal terreno (coronaropatici, stabili o no), dai trattamenti associati (nitroderivati, beta-bloccanti) ed il tipo di anestesia (elezione o urgenza). La sospensione preoperatoria non è giustificata, ma l'anestesista conoscendo le eventuali interazioni potrà diversificare l'anestesia a seconda dei casi.

6. UTILIZZAZIONE PERIOPERATORIA DEI CALCIO-ANTAGONISTI

6.1 Insufficienza coronarica

L'utilizzazione perioperatoria dei calcio-antagonisti per la prevenzione degli episodi d'ischemia miocardica è controversa. Due studi prospettici non randomizzati hanno tentato di definire il ruolo dei calcio-antagonisti somministrati cronicamente. I risultati sembrano irrilevanti nella prevenzione di questa patologia. Su una serie di 444 soggetti anestetizzati per by-pass coronarico, Slogoff e Keats [65] non hanno osservato differenze nell'insorgenza di episodi ischemici nei pazienti trattati con calcio-antagonisti rispetto ai non trattati. Lo studio di Chung e coll. [66] ha confermato questi primi risultati in 92 pazienti. Un terzo studio preliminare mostra, come i precedenti, che i calcio-antagonisti sono meno efficaci dei beta-bloccanti nella prevenzione degli episodi d'ischemia miocardica perioperatoria [67]. Tuttavia, poiché la tachicardia è correlata con la frequenza di insorgenza di episodi d'ischemia, l'utilizzazione di differenti classi di calcio-antagonisti nei pazienti inclusi in questi studi può in parte spiegare questo insuccesso sorprendente. Quindi questi studi non contraddicono affatto i risultati ottenuti in due studi randomizzati, che utilizzavano il Diltiazem endovena (0,15mg.Kg^-1) seguito da una infusione continua da 3 a 5mcg.Kg^-1.min^-1, iniziato prima dell'induzione dell'anestesia e proseguito da 3 a 12 ore dopo l'estubazione nei pazienti coronaropatici [68, 69]. L'efficacia del Diltiazem può essere attribuita al suo effetto cronotropo negativo particolarmente spiccato in questo modo di somministrazione [69].

6.2 Ipertensione

La correzione delle puntate ipertensive perioperatorie con calcio-antagonisti è stata largamente documentata, la Nifedipina sublinguale (10mg) [70] o il Verapamil endovena (0,1mg.Kg^-1) [71] prevengono gli accessi ipertensivi secondari all'intubazione. La Nicardipina endovena è stata utilizzata per il controllo pressorio durante interventi per feocromocitoma [72]. L'efficacia dei calcio-antagonisti nel trattamento degli episodi ipertensivi perioperatori è stata paragonata a quella della trinitrina [73]. Tuttavia l'aumento significativo della frequenza cardiaca nei due gruppi che ricevono i calcio-antagonisti può essere deleterio nei coronaropatici. La somministrazione di una dose unica intranasale di Nifedipina (10mg) permette di normalizzare i rialzi pressori della fase di risveglio postoperatorio [74]. La prevenzione delle poussée a decorso immediato in chirurgia carotidea può essere ottenuta con Nifedipina intranasale (10mg) o Diltiazem (0,3mcg.Kg^-1 in bolo seguiti da un infusione continua di 3mg.Kg^-1.min^-1) [75]. E' razionale riprendere il trattamento prima possibile nel coronarico che tollera meno bene la fase di risveglio in cui diversi fattori si sommano ed aumentano il MVO₂: ripresa dei meccanismi della termoregolazione, scomparsa rapida della vasoplegia, aumento del pre e del post-carico ventricolare. Durante il periodo di risveglio, si constata frequentemente la comparsa di puntate ipertensive tanto più frequenti se il soggetto era iperteso già prima dell'intervento [76]. La Nifedipina (da 5 a 30mg per via nasale o sublinguale), la Nicardipina (2-5mg endovena) o il Diltiazem (0,1-0,5 mcg.Kg^-1.min^-1) possono essere utilizzati associati, sotto controllo elettrocardiografico stretto, ad altri trattamenti sintomatici.

6.3 Disturbi del ritmo

Il Verapamil endovena o il Diltiazem sono stati utilizzati nel trattamento delle tachiaritmie sopraventricolari durante o dopo anestesia [77, 78]. Qualunque sia il farmaco esso non può essere somministrato se non quando l'aritmia è mal tollerata e dopo il fallimento di altri trattamenti (ossigenazione, manovre vagali, modificazioni della condotta anestesiologica) [64].

CONCLUSIONI

I calcio-antagonisti devono essere mantenuti fino all'intervento. L'interruzione non è giustificata soprattutto nei coronaropatici. Il rischio di miocardiodepressione o di turbe di conduzione atrioventricolare sono più importanti se il paziente riceve l'associazione di un beta-bloccante e Verapamil. Le interazioni con gli alogenati sono evidenti e devono spingere ad un loro utilizzo ponderato durante il periodo perioperatorio.

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