GLI ANESTETICI LOCALI
Amedeo Pignataro
Servizio di anestesia e rianimazione, Ospedale Buccheri La Ferla FBF, Palermo

1. Introduzione

Gli anestetici locali (AL) sono una categoria di farmaci il cui uso clinico è in continuo crescendo; dalla scoperta nel 1884 della cocaina alla nuova ropivacaina, gli anestetici locali determinano lo straordinario effetto di “addormentare” una parte del corpo senza provocare la perdita di coscienza dell’anestesia generale.

Il termine di anestetici locali comprende una classe farmacologica eterogenea accomunata da un analogo meccanismo d'azione basato sull'interruzione transitoria e reversibile della conduzione nervosa in corrispondenza del sito in cui vengono applicati. Tra le numerose sostanze dotate di questa proprietà, caratteristiche fisico-chimiche diverse e altri fattori ne condizionano l'attività clinica e la tossicità.

2. Struttura chimica

In relazione alla struttura chimica, gli AL possono essere classificati in due categorie:

Nonostante la loro eterogeneità, nella molecola della maggior parte degli AL possono essere individuate tre porzioni costituite da (figura 1):

un polo lipofilo, rappresentato spesso da un anello aromatico responsabile della liposolubilità del prodotto, della diffusione nei tessuti e nelle membrane biologiche, del fissaggio alle proteine plasmatiche e dell'attività.

un polo idrofilo, comune alle due classi di AL, che conferisce agli anestetici locali il carattere di amine terziarie e ne determina il carattere di base. L'idrofilia condiziona l'idrosolubilità, quindi la diffusione della forma non ionizzata, e la ionizzazione (che, ad un determinato pH, è funzione del pKa) della molecola dell'anestetico locale.

una catena intermedia, che per la presenza di un legame amidico o estereo permette la classificazione degli AL.

 

 

 

La natura della catena intermedia condiziona il metabolismo di queste sostanze:

gli anestetici a legame estereo sono facilmente e rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi.

gli anestetici amidici vengono degradati meno rapidamente e catabolizzati pressoché unicamente a livello dei microsomi epatici. Questo conferisce a queste molecole una stabilità e una durata d'azione maggiore.

La lunghezza e le ramificazioni della catena intermedia determinano inoltre, l'attività dell'AL.

In soluzione gli AL esistono in due forme:

1.      forma basica (R-NH₂), non ionizzata e liposolubile

2.      forma ionizzata [(R-NH₃)+Cl^-], idrosolubile;

la proporzione tra le due forme dipende dalla costante di dissociazione (Ka) della forma ionizzata e dal pH:

Ka = [H+] ][base]/[ac. coniugato]

questa formula può essere riscritta secondo l'equazione di Henderson-Hasselbach:

pKa = pH+ log base/ac.coniugato.

Per un pKa uguale al pH il rapporto tra le 2 forme sarà uguale. Al crescere del pK prevarrà in soluzione la quota ionizzata.

3. Meccanismo d'azione

Gli AL bloccano (in modo transitorio e reversibile) la conduzione nervosa modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello dell’assone. La membrana della fibra nervosa, da una condizione di riposo mantenuta dall'attività di una pompa Na-K ATPasi -dipendente, in seguito alla corrente del potenziale d'azione, consente l'ingresso massivo di ioni sodio al suo interno, modificando il potenziale di membrana da negativo a positivo. La corrente di depolarizzazione nel momento in cui tutta la superficie della membrana è depolarizzata, innesca modificazioni strutturali del canale sodico responsabili di un ostacolo ad un'ulteriore ingresso di Na con conseguente inattivazione dell'eccitabilità di membrana. All’interruzione della corrente sodica segue la fuoriuscita dalla cellula di ioni K in numero uguale a quello di ioni Na penetrati nella fase di depolarizzazione.

Il canale rapido del sodio è il recettore specifico su cui agiscono gli AL. Le molecole d'anestetico, una volta attraversata la membrana cellulare della fibra nervosa, si legherebbero ad un recettore presente sulla faccia interna della membrana, di fatto impedendo l'ingresso massivo di ioni Na e quindi la fase di depolarizzazione (figura 2).

Figura 2

 

 

Gli AL nella loro forma attiva, quella ionizzata, interferiscono con le diverse fasi del potenziale d'azione, diminuendone l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione e la durata del periodo refrattario. La concentrazione di AL necessaria per determinare il blocco della conduzione nervosa differisce per ogni sostanza, pertanto la potenza di ciascun AL viene indicata dalla concentrazione minima inibente (Cmi), ovvero dalla concentrazione di farmaco al di sotto della quale la fibra ritorna ad essere eccitabile.

4. Caratteristiche fisico-chimiche

La liposolubilità, il legame proteico e il pKa rappresentano fattori farmacologici fondamentali di ciascun AL .

a. Liposolubilità.

La liposolubilità condiziona la potenza degli AL. Gli anestetici a maggiore liposolubilità sono anche i più potenti; ciò dipende dalla capacità di attraversare la matrice fosfolipidica delle membrane cellulari.

b. Legame proteico.

Ha un effetto significativo sulla durata del blocco. Una grossa percentuale di AL legata alle proteine è l'espressione di una grande affinità di legame per le proteine recettoriali. Gli AL a maggiore potenza hanno anche la maggiore durata d'azione.

c. pKa.

Il pKa è definito come il pH al quale il 50% di un AL è presente in forma ionizzata ed il 50% in quella non-ionizzata. Il pKa è importante nel determinare l'onset di un AL. Anestetici con un pKa prossimo al pH fisiologico avranno un onset più rapido perché presenti in soluzione in maggior parte nella quota non-ionizzata (base). Al crescere del pK prevarrà in soluzione la quota ionizzata responsabile di un onset lento. La forma basica, liposolubile, è responsabile dell'interazione con i componenti del doppio strato lipidico cellulare e condiziona la diffusione perinervosa, mentre la quota ionizzata idrofila, dopo l'ingresso cellulare dell'AL, ne determina l'effetto farmacologico.

5. Caratteristiche non fisico-chimiche

L'attività clinica degli AL può differire da quella in vitro, basata sulle diverse proprietà fisico-chimiche delle molecole. Altri fattori, infatti, intervengono in vivo (Tabella 1):

Tabella 1

Tipi di fibre

Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli AL: il diametro e il grado di mielinizzazione delle fibre nervose sono i fattori ritenuti maggiormente responsabili (tabella 2).

Tabella 2

La classica teoria di Gasser e Erlanger (1929) secondo la quale il diametro della fibra è l'unico fattore che condiziona la sensibilità all'AL è stata modificata, con la dimostrazione (in vitro) che, nelle fibre mieliniche i fattori determinanti del blocco nervoso sono dati dalla concentrazione critica dell'AL e dalla lunghezza della fibra bagnata dall'AL. Il numero minimo di nodi di Ranvier, infatti, che deve essere bagnato dall'AL per determinare un blocco dell’impulso nervoso è tre, indipendentemente dal diametro della fibra. La distanza internodale e quindi il numero dei nodi varia tra fibre spesse e sottili conducendo ad una diversa sensibilità all'AL delle fibre nervose.

la lidocaina, per esempio, utilizzata per via peridurale alla concentrazione di 0.5% induce un blocco simpatico, alla concentrazione dell'1% un blocco simpatico e sensitivo e al 2% un blocco completo (simpatico, sensitivo e motorio).

la bupivacaina ha, fino ad una certa concentrazione, una diffusione difficoltosa nelle fibre di grosso calibro. L'aumento della concentrazione della soluzione di bupivacaina permette di ottenere un blocco motore e riduce la velocità differenziale del blocco.

l'etidocaina, per contro, non presenta velocità differenziale del blocco ; essa blocca facilmente le fibre di grosso calibro probabilmente per via della sua elevata liposolubulità e del pKa minore di quello della bupivacaina. Per via peridurale, perciò, il blocco motorio dell'etidocaina all'1% è maggiore e s'instaura più rapidamente di quello della bupivacaina allo 0.25% o allo 0.50%, mentre il blocco sensitivo della bupivacaina è quasi completo (95%) alla concentrazione dello 0.25%. Una soluzione di etidocaina all'1.5% non induce un blocco sensitivo come quello della bupivacaina allo 0.5%.

Sulle fibre C, gli anestetici locali agiscono tutti nella stessa maniera determinando a dose equi-anestetica un blocco simpatico della medesima intensità.

Tipi di blocco

La tabella 3 mette a confronto l'onset dell'effetto massimale e la durata d'azione di tre anestetici locali per un blocco plessico e per un'anestesia peridurale:

Tra i due tipi di blocco esistono delle differenze:

-          l'anestesia ottenuta con un blocco plessico è più prolungata di quella peridurale per tutti gli AL

-          l'onset degli anestetici locali è più omogeneo nell'anestesia peridurale che in quella plessica.

 

Tabella 3 - Onset e durata d'azione di alcuni anestetici locali per un blocco plessico e per un'anestesia peridurale

 

La tabella 4 confronta i tempi d'azione dell'anestesia peridurale e subaracnoidea:

- la durata dell'effetto anestetico è minore per via subaracnoidea a causa delle piccole dosi somministrate

- l'onset è più rapido per via subaracnoidea.

Le differenze dei tempi d'azione dei diversi anestetici locali sono identiche per via peridurale e subaracnoidea.

La bupivacaina iperbarica alla concentrazione dello 0.5%-1% può essere utilizzata, per via subaracnoidea, in dosi variabili da 7.5 a 25 mg.

Tabella 4 - Onset e durata d'azione degli anestetici locali per via peridurale e subaracnoidea

 

Aggiunta di un vasocostrittore

Per la maggior parte degli AL somministrati per via peridurale e nei blocchi periferici, l'associazione di un vasocostrittore riduce il riassorbimento ematico, aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa, migliorando la qualità e prolungando la durata del blocco.

Tra i vasocostrittori, l'adrenalina, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) non procura alcun vantaggio supplementare e espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia.

L'effetto del vasocostrittore dipende, tuttavia, dall'anestetico locale e dal sito di somministrazione:

- nei blocchi nervosi periferici, l'adrenalina prolunga l'azione di tutti gli AL.

- per via peridurale, l'adrenalina aumenta la durata d'azione degli anestetici locali a debole o intermedia attività intrinseca e interviene poco per un anestetico a forte attività intrinseca.

Nel caso della bupivacaina, tuttavia, sembra che l'associazione con l'adrenalina nell’anestesia subaracnoidea migliori la qualità del blocco (in particolare di quello motorio) ed aumenta la durata dell'anestesia.

6. Tossicità acuta

A differenza degli altri farmaci, la concentrazione ematica degli AL è un effetto indesiderabile che può essere responsabile d'effetti tossici.

I fattori che influenzano la tossicità degli AL sono elencati in tabella 5:

Tabella 5

Tossicità neurologica

Il primo segno di tossicità sistemica degli AL è la sonnolenza o un senso di ebbrezza; seguono parestesia nella regione circumorale, sensazione di lingua addormentata, tinniti, disturbi visivi, agitazione. In intossicazioni severe si manifestano convulsioni, coma e depressione cardiorespiratoria. La potenza d'azione è un fattore importante della tossicità generale degli AL: esiste, infatti una relazione tra efficacia e tossicità neurologica: gli AL più efficaci sono anche i più tossici ); questo dipende dal grado di liposolubilità: più il farmaco è liposolubile meglio attraversa la barriera emato-encefalica. La tossicità potenziale di una sostanza viene quantificata dalla sua soglia plasmatica, che corrisponde alla concentrazione venosa alla quale compaiono le prime manifestazioni neurologiche.

La lidocaina e la mepivacaina hanno la stessa soglia di tossicità. La bupivacaina e l'etidocaina sono i più tossici tra gli AL utilizzati in clinica: per la bupivacaina i primi segni di tossicità possono comparire a partire da 1.6 mcg/ml, le convulsioni da 4 mcg/ml (tabella 6). La soglia plasmatica di tossicità neurologica diminuisce nelle stesse proporzioni dell'aumento della potenza d'azione.

Tabella 6

Tossicità cardiaca

Alla somministrazione endovenosa accidentale di 100-200 mg di un potente anestetico locale (es. Bupivacaina), si assiste nell’uomo alla comparsa di turbe del ritmo, come extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari e sopraventricolari e di difetti di conduzione con allargamento del QRS. La velocità con la quale si raggiunge la concentrazione plasmatica massimale (T Max) è un fattore determinante nella tossicità di un AL: un'eccellente prevenzione di questi problemi consiste, per via peridurale, nell'iniezione lenta e frazionata (5 ml/min) della soluzione dell'AL, mentre l'utilizzazione di una dose test con aggiunta di adrenalina, soprattutto nelle donne in travaglio, è controversa e non consigliabile.

Nonostante le dimostrazioni in vitro della cardioselettività di alcuni AL (es. lidocaina e mepivacaina) per cui le convulsioni precedono sempre i segni di tossicità cardiaca (soglia plasmatica di tossicità cardiaca 2-3 volte superiore di quella convulsivante), questi dati non sono stati ritrovati in studi animali nei quali il sistema cardiovascolare è risultato sempre più resistente agli AL del SNC, per tutti gli anestetici testati.

Per gli AL con potenza maggiore, l'aumento della tossicità non è perfettamente correlata ad un aumento dell'attività anestetica: la bupivacaina è stimata 17 volte più cardiotossica della lidocaina, mentre possiede un'attività anestetica soltanto 4 volte maggiore di quest'ultima.. La bupivacaina ha, in effetti, un'azione aritmogena maggiore di quella della lidocaina. Quest'ultima è antiaritmogena a dosi non tossiche, mentre la bupivacaina e l'etidocaina, qualunque sia la dose, inducono un effetto stabilizzante di membrana procainamide-simile a livello cardiaco. Quest'azione è aritmogena per piccoli aumenti della dose; ciò spiega la possibilità di trattare le turbe dell'eccitabilità miocardica ventricolare indotte dalla bupivacaina con la somministrazione di lidocaina.

Fattori che potenziano la tossicità cardiaca, comuni a tutti gli AL che ne riducono il margine di sicurezza sono mostrati in tabella 7:

Per gli AL più potenti, bisogna aggiungere un fattore favorente supplementare rappresentato dalle condizioni cardiache preesistenti che, quindi, pur non controindicandone l'uso, richiedono particolare attenzione nel calcolo del dosaggio.

 Tossicità fetale

La tossicità fetale si traduce clinicamente in convulsioni intermittenti, bradicardia o apnea. Si manifesta essenzialmente nel caso di fattori favorenti associati come, per esempio, un'acidosi respiratoria o metabolica o un'anossia, tutti elementi che riducono la soglia convulsiva e aumentano il passaggio placentare del farmaco. Gli AL (esteri o amidi), una volta raggiunta la circolazione sistemica, attraversano più o meno tutti la barriera placentare per via della loro liposolubilità e del peso molecolare relativamente basso. Il trasporto placentare è determinato soprattutto dalla quota di anestetico legato alle proteine plasmatiche: soltanto la forma libera, non fissata alle proteine plasmatiche, attraversa la barriera placentare; della forma libera, il passaggio interessa esclusivamente la parte non ionizzata, ed è perciò dipendente dal pKa. Maggiore, quindi, è la quota di anestetico locale fissata alle proteine plasmatiche, più basso è il rapporto feto-materno (tabella 8). Per la bupivacaina vi è una correlazione tra il rapporto delle concentrazioni plasmatiche feto-materne e le variazioni individuali delle frazioni libere dosate . Questo fenomeno è potenziato dalla carenza relativa, fisiologica nel feto, di a1 globuline, che costituiscono la quota proteica che lega maggiormente gli AL. La forma legata dell'AL si riduce ad 1/3 o 2/3 di quella della madre e questo ne aumenta la quantità materna totale. Gli AL ad alta affinità di legame con le proteine plasmatiche (bupivaciana, ropivacaina), sono, quindi, da preferirsi in anestesia ostetrica.

 

Tabella 8 - Legame proteico e rapporto feto-materno (F/M)

7. Farmacocinetica

Gli AL subiscono, come qualsiasi sostanza introdotta in un organismo, un processo di assorbimento, una fase di distribuzione, sono soggetti generalmente a diversi sistemi di detossificazione (metabolismo) e finalmente vengono escreti (eliminazione).

Il riassorbimento ematico degli AL dipende:

 1. Sito di somministrazione:

il riassorbimento ematico, in generale, dipende dalla ricchezza di vascolarizzazione della regione anatomica e dalla presenza di tessuti e di grassi capaci di fissare localmente gli AL, particolarmente quelli altamente liposolubili:

le regioni intercostali e peridurali hanno una vascolarizzazione identica, ma la presenza di grassi perimidollari giustifica il maggiore riassorbimento dell'anestetico per via intercostale rispetto a quella peridurale .

Per via subaracnoidea, 3 ml di bupivacaina allo 0.5 % inducono concentrazioni plasmatiche molto piccole. La dura madre, tuttavia, come dimostrato per la lidocaina, non riduce il riassorbimento locale dell'anestetico. La dura riduce, invece, la velocità di riassorbimento: la T Max è maggiore per via subaracnoidea che per via peridurale. L'elemento essenziale, in realtà, è la minore dose somministrata per la prima via che per la seconda.

2. Dose somministrata:

per tutti gli AL, in genere, le Cp Max aumentano con il crescere della dose. E' possibile, dunque, indicare le dosi massime da non superare alla prima somministrazione (tab.5)

Tabella 9 - Dosi massime iniziali di AL

3. Aggiunta di un vasocostrittore

A livello peridurale, l'associazione di un vasocostrittore ad alcuni AL (lidocaina) permette di ridurre le Cp Max riducendo il riassorbimento ematico. L'aggiunta del vasocostrittore ad altri AL (etidocaina, bupivacaina) ha scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche: per l'etidocaina e la bupivacaina l'elevata liposolubilità rende conto della captazione del grasso perimidollare. Il potenziale effetto vasodilatatore di queste sostanze, inoltre, annulla quello vasocostrittore dell'adrenalina. Per contro, a livello dei blocchi periferici l'adrenalina riduce il riassorbimento ematico di tutti gli AL: l'uso d'una soluzione di bupivacaina  CON adrenalina per un blocco del plesso brachiale per via sopraclavicolare riduce il valore della Cp Max del 50%.

4. Proprietà fisico-chimiche dell'anestetico locale

La relazione dose somministrata/Cp Max, varia da un anestetico ad un altro, e dipende dalla liposolubilità e dal metabolismo del prodotto. Per dosi identiche, più l'AL è liposolubile minore è la Cp Max:

Metabolismo

I tassi ematici di un AL dipendono dal suo metabolismo: la prilocaina è catabolizzata più rapidamente a livello epatico della lidocaina, quindi per una stessa dose somministrata la Cp Max della prilocaina è minore di quella della lidocaina.

Riassumendo possiamo dire che:

maggiore è la liposolubilità di un AL maggiore è la sua potenza; questa ne riduce la soglia di tossicità neurologica e il riassorbimento ematico nello spazio peridurale. Per la maggior parte degli AL, d'altronde, il rapporto C tossica/Cp Max è lo stesso (tabella 10).

Tabella 10 - Cp Max e rapporto tra concentrazione tossica (C Tox) e Cp Max degli AL somministrati per via peridurale

pH plasmatico

Il pH plasmatico influenza numerosi fattori. L'acidosi infatti:

2 Parametri farmacocinetici

Lo studio delle concentrazioni plasmatiche degli AL comprende anche quello dei parametri farmacocinetici. Tra questi la conoscenza dell'emivita d'eliminazione consente di prevenire, tenuto conto della durata di ciascuno, il rischio eventuale d'accumulo in caso di reiniezione. Tali parametri sono stati calcolati da Tucker e Scott a partire dalla cinetica plasmatica ottenuta dopo iniezione ev in bolo dei differenti AL (tabella 11).

Tabella 11 - Parametri farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa

_________________________________________________________________

^ EE= estrazione epatica FL= frazione libera

Lidocaina

Per evitare la comparsa di fenomeni d'accumulo conviene aggiungere un terzo della metà della dose iniziale ogni 2 ore.

Bupivacaina e Etidocaina

L'emivita d'eliminazione della bupivacaina è maggiore di quella dell'etidocaina benché quest'ultima abbia, per via della sua liposolubilità, un volume di distribuzione maggiore. La degradazione epatica dell'etidocaina è più rapida di quella della bupivacaina [63]. Nel caso della bupivacaina la reiniezione di metà dose iniziale ad intervalli di 3 ore e mezzo non aumenta la Cp Max. Benché, quindi, gli AL con maggiore potenza abbiano dei t1/2 b più elevati di quelli ad attività intermedia, la loro maggiore durata d'azione permette di distanziare le somministrazioni riducendo il rischio d'accumulo.

Tossicità locale

La neurotossicità per applicazione locale degli AL attualmente utilizzati è, in principio, nulla perché le concentrazioni abituali sono di gran lunga inferiori a quelle tossiche.

CONCLUSIONI

Gli AL presentano proprietà farmacologiche diverse in funzione delle loro caratteristiche fisico-chimiche e del metabolismo:

Tra gli AL a potenza media:

- lidocaina e mepivacaina:

Per tutti gli AL di questa classe, esiste un ampio margine di sicurezza della tossicità neurologica e cardiaca.

Nel gruppo degli AL più potenti:

poiché la liposolubilità condiziona il legame proteico, potenza e durata d'azione sono indissociabili

- l'etidocaina induce un blocco motore predominante, spiegabile con la sua elevata liposolubilità

- la bupivacaina, per il suo pKa elevato, crea un blocco differenziale tra la soluzione a 0.25% e quella a 0.50%.

8. Ropivacaina

La Ropivacaina è un nuovo anestetico locale di tipo amidico con struttura chimica simile a quella della bupivacaina e della mepivacaina. E’ preparato come un s-isomero piuttosto che come una miscela racemica come la bupivacaina. L’uso di s-isomeri piuttosto che di miscele racemiche in genere riduce la tossicità sistemica di una molecola. Tra le proprietà fisico-chimiche, il pKa (8) e il legame proteico (95%) sono comparabili a quelle della bupivacaina.

L’allarmante segnalazione di casi di arresto cardiaco durante anestesia regionale associato all’uso di anestetici come bupivacaina e etidocaina ha spinto verso la ricerca e sintesi di un nuovo anestetico locale .

La ropivacaina, recentemente introdotta in commercio anche in Italia, sembrerebbe, in vitro, dotata di minori effetti negativi sull'elettrofisiologia cardiaca e sul SNC. I risultati di uno studio condotto su un preparato muscolare di fibre di Purkinje, hanno mostrato che la bupivacaina causa la maggiore depressione sull’eccitabilità e sulla conduzione cardiaca, la lidocaina ha il minore effetto depressivo, mentre la ropivacaina occupa una posizione intermedia tra i due anestetici. Analogo comportamento si verifica sull’attività elettrica cerebrale in seguito alla somministrazione endovenosa in ratti, cani e conigli, di bupivacaina, lidocaina e ropivacaina. La dose convulsivante della ropivacaina era maggiore della bupivacaina, ma inferiore a quella della lidocaina. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta : il minore legame proteico dell’anestetico nel feto riguardo alla madre, condiziona nel feto una concentrazione plasmatica minore di quella materna .

Clinicamente la ropivacaina è simile alla bupivacaina ma mostra alcune differenze che, probabilmente la renderanno il farmaco di scelta in anestesia regionale.

Paragonata alla bupivacaina, la ropivacaina, infatti, possiede (alla stessa concentrazione sierica):

La ropivacaina, quindi, sarebbe dotata di un blocco differenziale (blocco sensitivo > blocco motorio) maggiore della bupivacaina.

Una proprietà interessante della ropivacaina è quella per cui, diversamente da altri anestetici locali, il farmaco ha minime proprietà vasodilatatrici. L’aggiunta di epinefrina, pertanto, non influenza significativamente la durata e la qualità del blocco e non incide sul livello plasmatico del farmaco quando usato in anestesia regionale. Lavori condotti utilizzando ropivacaina in infusione continua nel periodo postoperatorio hanno mostrato, anche in questo contesto, una maggiore selettività del blocco sensitivo in rapporto a quello motorio e una clearance maggiore rispetto alla bupivacaina.

La ropivacaina (0,2%) e la bupivacaina (0,25%) sono state valutate in infusione continua alla velocità di 6-8 ml/h in analgesia peridurale nel travaglio di parto: entrambi i farmaci hanno prodotto un effetto analgesico efficace e comparabile senza effetti negativi sull’outcome fetale. Nel taglio cesareo condotto in anestesia peridurale, bupivacaina e ropivacaina alla concentrazione di 0,50% hanno prodotto un’adeguata ed equivalente anestesia chirurgica, anche se la ropivacaina ha mostrato un onset e una durata del blocco motorio minore. Sebbene siano necessari ulteriori studi, la ropivacaina si propone come una buona alternativa alla bupivacaina in ostetricia.

9. Anestetici locali in ostetricia

Gli AL sono diffusamente utilizzati in ostetricia a scopo analgesico durante il travaglio e nel taglio cesareo.

Secondo Bromage, i requisiti ideali di un AL per l'analgesia peridurale durante il travaglio ed il parto sono:

Ciascuno dei 5 punti può essere raggiunto con la scelta dell'AL più indicato, alla dose e alla diluizione idonea, considerando che l'analgesia richiesta per il parto vaginale è inferiore a quella necessaria per un intervento chirurgico; l'eventualità che dopo un travaglio in AP si debba ricorrere all'applicazione di un forcipe o al taglio cesareo non implica, tuttavia, il ricorso ad altri farmaci ne tantomeno all'anestesia generale. Le anestesie rachidee costituiscono in ostetricia le tecniche più indicate sia nell'analgesia del travaglio che nel taglio cesareo, mentre l'anestesia generale trova oggi indicazione soltanto in particolari situazioni (distacco di placenta, prolasso di funicolo).

Tra gli AL disponibili in clinica, la bupivacaina è considerato fino ad oggi il farmaco di scelta in ostetricia. Il maggiore vantaggio di questo anestetico è la durata d'azione prolungata (2-3 volte maggiore della lidocaina); la bupivacaina è estremamente potente. Anche se possiede un onset elevato (20 min.) dovuto ad un elevato pKa (8.1) che condiziona in vivo una predominanza della forma ionizzata, meno diffusibile, rispetto alla quota indissociata, liposolubile, le particolari caratteristiche anatomiche e ormonali della gravida, lo riducono a circa 10 minuti. L'ottima qualità dell'analgesia in relazione al blocco motorio, ovvero la possibilità, particolarmente evidente alle più basse concentrazioni d'anestetico, di ottenere un'analgesia senza effetti negativi sulla forza muscolare e l'effetto prolungato, rendono la bupivacaina un eccellente anestetico nell'analgesia peridurale in ostetricia in boli e/o in infusione continua. Pur attraversando la barriera placentare, il trasferimento è limitato dalla grossa quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche materne, senza pertanto provocare concentrazioni tossiche nel feto. La bupivacaina iperbarica all'1%, ad una dose approssimativamente ridotta di un terzo rispetto alle donne non gravide, produce un'ottima analgesia e un profondo blocco muscolare ideale per il taglio cesareo.

La lidocaina, per molti anni l'anestetico standard per il travaglio in peridurale, produce una buona analgesia con un onset minore della bupivacaina. La sua durata d'azione relativamente breve, se comparata con quella della bupivacaina, e, soprattutto, alcune segnalazioni di effetti depressivi fetali, ne avevano messo in dubbio la sicurezza e limitato l'uso nell'analgesia ostetrica. Studi seguenti che ne hanno riaffermato la sicurezza e l'affidabilità, hanno permesso di riannoverarlo nel bagaglio farmacologico dell'analgesia peridurale per il travaglio ed il parto. Viene abitualmente utilizzata in miscela con la bupivacaina per abbreviare l'installazione del blocco e sul piano perineale in fase espulsiva o subito dopo il parto per la riparazione chirurgica del piano perineale. La lidocaina, inoltre, è considerato ancora il migliore anestetico per la dose test nel corso dell’anestesia peridurale per via dekl suo rapido onset e bassa tossicità cardiaca e neurologica rispetto alla bupivacaina.

La ropivacaina sta rapidamente affiancandosi nell’uso clinico alla bupivacaina anche in campo ostetrico: le due molecole, malgrado una stechiometria ed una liposolubilità differente, presentano analogo comportamento nell’attraversamento della placenta a causa del basso rapporto feto-materno dei due anestetici e delle variazioni del pH fetale, che riducendosi, in condizioni di acidosi, provoca un aumento del trasferimento placentare degli anestetici.

10. Oppioidi

Gli effetti clinici degli oppioidi vengono sfruttati in terapia da secoli. Il loro uso parenterale in anestesia, nel periodo postoperatorio e nel trattamento del dolore acuto e cronico, si avvale di molte molecole con caratteristiche fisico-chimiche e farmacocinetiche differenti. Dall'epoca in cui (1970) fu dimostrato per la prima volta, che gli oppioidi somministrati per via midollare, producevano una buona analgesia, innumerevoli studi ed esperienze cliniche ne hanno confermato l'efficacia, proponendo gli oppioidi come farmaci sicuri anche nell'analgesia peridurale in ostetricia. La scoperta e la localizzazione dei recettori degli oppiacei a livello midollare e in molte altre aree del SNC, alimentata da lavori sperimentali sulla distribuzione dei derivati morfinici iniettati intratecalmente, ha indotto a ritenere questa via di somministrazione più sicura in termini di riduzione della dose efficace e degli effetti collaterali, rispetto alla via parenterale. La morfina, per via della sua idrosolubilità che ne permette una significativa riduzione della dose, può essere utilizzata per via rachidea; gli oppioidi più solubili, da soli per via intratecale nel trattamento del dolore acuto non hanno vantaggi rilevanti rispetto all'iniezione parenterale, se non nella possibilità per il fentanyl di una riduzione del 25% della dose. In ogni caso il rischio d'effetti collaterali limita l'uso degli oppioidi ad ambienti dotati di adeguato controllo medico-infermieristico. Nell'analgesia peridurale in ostetricia, gli oppioidi da soli, pur determinando un'analgesia soddisfacente durante la I fase del travaglio, non garantiscono un buon sollievo del dolore nel periodo espulsivo. A parte la depressione respiratoria, anche gli effetti collaterali minori (nausea, prurito, disuria) degli oppioidi, non vengono accettati facilmente dalla donna gravida.

L'associazione di piccole dosi di oppioidi agli AL per via peridurale, invece, è una scelta interessante per diversi motivi:

Il razionale dell'associazione farmacologica è nell'effetto dei due farmaci a due diversi livelli: l'AL agisce sull'assone del nervo e l'oppioide sui recettori spinali producendo un effetto additivo di blocco e di modulazione dello stimolo nocicettivo. Le modalità di somministrazione per il travaglio e il parto vanno dal bolo di AL-oppioidi seguito da rifornimenti ad intervalli costanti, al bolo misto seguito da un'infusione continua di AL+ oppioidi. I farmaci più utilizzati sono la bupivacaina 0.25% + fentanyl 50 mcg per il bolo, seguite da soluzioni (bupivacaina 0.25-0.125% + fentanyl 1-3 mcg/ml a velocità variabile da 6-12 ml/h) in infusione continua. Nonostante numerosi studi documentino l'efficacia in termini d'analgesia e l'assenza d'effetti negativi sulla madre e sul feto dell'associazione AL-oppioidi in infusione continua durante il travaglio, considerata l'impossibilità di prevedere il livello degli oppioidi nel liquor e il raggiungimento dei centri sopraspinali dopo infusioni a volte prolungate, la pratica del nostro servizio si limita all'aggiunta di piccole dosi di fentanyl (50 mcg) all'AL nel bolo peridurale iniziale, proseguendo con i soli AL l'infusione continua per il travaglio ed il parto. Nel taglio cesareo d'elezione e in quello consecutivo ad un travaglio condotto in AP, il fentanyl (1 mcg/Kg) può essere aggiunto alla bupivacaina (0.50%, 15-20 ml) per ridurre l'onset del blocco e garantire una blanda sedazione alla donna gravida.

11. Coadiuvanti

La clonidina è un'agonista alfa 2-adrenergico da alcuni anni utilizzato in anestesia generale per i suoi effetti sedativi, ansiolitici, analgesici, e di stabilizzazione emodinamica; tali effetti sono dovuti ad un’azione sul SNC (sedazione, ansiolisi, analgesia) e ad effetti centrali e periferici sul sistema cardiovascolare (bradicardia, ipotensione).

L'efficacia della clonidina per via peridurale nel trattamento del dolore postoperatorio e del dolore cronico, da solo o in associazione con gli oppioidi è stato documentata in diversi lavori. Recentemente la clonidina è stata impiegata (75 mcg) insieme alla bupivacaina e al fentanyl per l'AP per il travaglio: l’associazione della clonidina agli anestetici locali, esercitando un’azione sinergica, permetterebbe una riduzione del dosaggio degli agenti anestetici. Considerando tuttavia l'esiguità delle segnalazioni in letteratura sull'effetto materno-fetale del farmaco, l'uso della clonidina non può essere raccomandato per la pratica clinica nell’analgesia peridurale in ostetricia.

 

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