__________________________________________________________________ __________________________________________________________________ ISSN 1080-3521 EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia - Il giornale italiano on line di anestesia Vol 8 No 02 Febbraio 2003 __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ Pubblicato elettronicamente da: Vincenzo Lanza, MD Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo, Italy E-mail: (lanza@mbox.unipa.it) Keith J Ruskin, MD Department of Anesthesiology Yale University School of Medicine 333 Cedar Street, New Haven, CT 06520 USA Office: 203-785-2802 E-mail: ruskin@gasnet.med.yale.edu Copyright (C) 1996 Educational Synopses in Anesthesiology and Critical Care Medicine. All rights reserved. Questo rivista on-line può essere copiata e distribuita liberamente, curando che venga distribuita integralmente, e che siano riportati fedelmente tutti gli autori ed il comitato editoriale. Informazioni sulla rivista sono riportate alla fine. __________________________ In questo numero: ATTI CONGRESSUALI ONLINE XVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Terapia Intensiva S.I.T.I dal corso "Tecniche di depurazione extra-renale continua in Terapia Intensiva" 1 Fisiologia del Travaglio di Parto e del Parto per il Vertice: ciò che l'Anestesista deve ricordare 2 Indicazioni e Controindicazioni alle Tecniche di Anestesia Rachidea: considerazioni generali valide per l'Anestesia in Ostetricia 3 Gli Anestetici Locali in rapida rassegna per l' Anestesia in Ostetricia _______________________________________________________ ATTI CONGRESSUALI ONLINE XVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Terapia Intensiva S.I.T.I. La redazione di Esia-Italia dedica alcuni suoi numeri alla presentazione online di una selezione degli atti del XVII Congresso Nazionale SITI (Società Italiana di Terapia Intensiva), tenutosi nel Settembre 2003 a Palermo. Attraverso ESIA, i presidenti, il comitato organizzatore e il comitato scientifico del congresso SITI hanno deciso di offrire il materiale scientifico congressuale per la libera consultazione online, certi di incontrare il bisogno di formazione e di aggiornamento dei lettori: anestesisti-rianimatori, infermieri, chirurghi e altri addetti ai lavori dell'area critica. La selezione degli articoli spazia tra le diverse aree di interesse, valorizzando le competenze mediche e infermieristiche delle tematiche trattate, a sottolineare che solo una crescita culturale di tutto il gruppo di lavoro può garantire i migliori risultati di cura sui pazienti critici. Pertanto Esia-Italia, perseguendo le proprie finalità costitutive di strumento elettronico di formazione scientifica e tecnica, si offre come canale di pubblicazione dei lavori congressuali; in ogni caso la redazione di Esia-Italia non si riterrà responsabile di errori o di omissioni ravvisabili nei testi prodotti nè dell'eventuale impropria utilizzazione delle tecniche descritte.  _______________________________________________________ Fisiologia del Travaglio di Parto e del Parto per il Vertice: ciò che l'Anestesista deve ricordare _______________________________________________________ FISIOLOGIA DEL TRAVAGLIO DI PARTO E DEL PARTO PER IL VERTICE Prof. G. Vegna Divisione di Ostetricia e Ginecologia - Ospedale Buccheri La Ferla, Palermo Introduzione In un testo che si occupi di analgoanestesia ostetrica, trova giusta collocazione un capitolo che, puntualizzando, sia pure sinteticamente, quelli che sono gli eventi che si susseguono durante il travaglio fino al parto, ne analizzi le varie fasi ed evidenzi le eventuali relazioni connesse all’uso di farmaci utilizzati per indurre lo stato di analgoanestesia peridurale. Tale metodica, ormai universalmente riconosciuta la più idonea in ostetricia, è largamente utilizzata nel nostro Reparto nel quale oltre il 50% delle pazienti richiede di partorire in anestesia peridurale. Per travaglio di parto si intende quell’insieme di fenomeni meccanici e dinamici, fra di loro integrati, che conducono all’espulsione del feto e dei suoi annessi dall’organismo materno. La sua insorgenza coincide con l’inizio delle contrazioni dolorose associate alle modificazioni anatomiche del collo uterino che via via si appiana e si dilata ( fenomeni dinamici ). Per convenzione durante il travaglio di parto si distinguono tre stadi: 1° STADIO : dall’inizio del travaglio alla dilatazione completa della cervice (fase dilatante); 2° STADIO: dalla dilatazione completa della cervice al parto (fase espulsiva) 3° STADIO: dal parto all’espulsione della placenta (secondamento). Durante il primo stadio si distinguono inoltre (Freedman): UNA FASE DI LATENZA: dall’inizio di contrazioni uterine regolari all’inizio della fase attiva ( 3 - 4 cm. di dilatazione) ed UNA FASE ATTIVA : dai 3 - 4 cm. di dilatazione fino alla dilatazione completa. Questa schematizzazione forse eccessivamente didattica è oltremodo utile quale punto di riferimento per inquadrare da un punto di vista speculativo qualunque fenomeno che intervenga durante il travaglio. Secondo l’impostazione meccanicistica classica dell’ostetricia, che assimila questo evento ad un esclusivo problema di fisica (passaggio di un corpo mobile attraverso un canale a sezioni variabili spinto da una forza - vis a tergo -), i tre fattori presi in considerazione nella dinamica del parto sono: - il canale del parto - il corpo mobile - la forza. Oggi a questa teoria esclusivamente meccanicistica si aggiunge un nuovo elemento, il fattore cervicale, le cui modificazioni non sono più interpretate come un fenomeno passivo, conseguenza della "vis a tergo", ma come fenomeno attivo indotto da vari fattori, per lo più ormonali e locali, nella cui genesi sembra che anche il feto eserciti un ruolo determinante. Il canale del parto (fig.1) primo fattore da prendere in considerazione nella dinamica del parto, è costituito dalle ossa del bacino ed è rivestito internamente da tessuti molli rappresentati nella parte più craniale, dai muscoli del bacino e, nella parte più distale dai muscoli del pavimento pelvico. La localizzazione spaziale di tali muscoli e l’azione che essi esercitano hanno un ruolo determinante nella fenomenologia del travaglio di parto e del parto. Esso mostra a considerare due piani ed uno spazio tra di essi compreso: il piano dello stretto superiore, lo scavo pelvico, il piano dello stretto inferiore. A livello dello stretto superiore, i diametri più favorevoli per l’impegno della parte presentata, sono rappresentati dai diametri obliqui destro e sinistro; nel bacino rivestito dalle parti molli infatti, il diametro trasverso risulta lievemente più corto rispetto ai diametri obliqui per la presenza dei muscoli ileo-psoas. La leggera prevalenza poi, del diametro obliquo sinistro sul destro, per una fisiologica asimmetria posturale del bacino e la presenza, all’estremo posteriore del diametro obliquo di destra, del sigma spesso pieno di feci, rende ragione della maggiore frequenza delle presentazioni anteriori sinistre, rispetto alle destre (figura 2). A livello dello stretto inferiore il diametro più favorevole è rappresentato dal diametro antero-posteriore, sfalsato rispetto al primo di 45° (figura 3). Logica conseguenza di questo differente orientamento dei diametri suddetti è che il corpo mobile, secondo fattore della dinamica del parto, per "progredire" attraverso lo spazio compreso fra di essi, dovrà, confrontando i suoi diametri inferiori con quelli più favorevoli del canale del parto, eseguire un movimento di avvitamento o "rotazione interna" di 45° (figura 4) Figura 5 Figura 6 Figura 7 Tali movimenti di progressione e di rotazione interna, preceduti dal fenomeno di riduzione ed impegno della parte presentata (fig.5) e seguiti dal disimpegno e dalla rotazione esterna della stessa, non possono verificarsi in assenza o deficienza della "vis a tergo", terzo fattore della dinamica del parto, rappresentata dalla contrazione uterina e da quella dei muscoli del torchio addominale (figg.6,7) Gli ultimi due tempi del parto sono costituiti dal disimpegno della parte presentata e dal movimento di restituzione della testa fetale che corrisponde alla rotazione interna del cingolo scapolare. Come già accennato le strutture muscolo-aponeurotiche del pavimento pelvico, che chiudono la parte più distale del canale del parto, esercitano una azione fondamentale per la progressione fetale; è infatti grazie alla loro azione tonica che la parte presentata, spinta dalle contrazioni uterine, riceve una controspinta che gradualmente le permette di ridurre i suoi diametri e di progredire attraverso lo scavo pelvico, consentendo quel movimento di avvitamento di 45° verso il basso ed in avanti (rotazione interna) indispensabile per superare il "ginocchio " del canale del parto - e di presentarsi al piano perineale. E’ soprattutto in questa fase che una analgesia peridurale mal condotta può interferire negativamente sulla evoluzione del travaglio; un eccessivo rilasciamento dei muscoli del pavimento pelvico, non consente più infatti, la controspinta che solo un adeguato stato di tonicità muscolare, può determinare. I muscoli, rilasciati, tendono ad accogliere, come in una coppa elastica, la parte presentata non permettendole di ruotare per disporsi lungo il diametro più favorevole e di progredire fino a giungere al piano perineale. Se a questo poi, si aggiunge la mancata percezione da parte della donna in anestesia peridurale, del riflesso di Fergusson (sensazione di spinta che la parte presentata evoca al contatto dei muscoli del pavimento pelvico, tonici), ben si comprende la etiopatogenesi di tutte le distocie conseguenti a tale stato di cose. Il terzo fattore determinante per l’espletamento del parto è costituito dalla forza o "vis a tergo" che si esprime, sostanzialmente, attraverso le contrazioni uterine, in mancanza delle quali il parto non si può espletare e, accessoriamente, attraverso le contrazioni dei muscoli del torchio addominale (m. dell’addome e del diaframma) la cui deficienza, anche se non compromette del tutto la possibilità di espletamento del parto, può creare notevoli problemi in fase espulsiva e dar forza a quella parte della Letteratura che vuole un significativo aumento dei parti operativi nelle pazienti sottoposte ad analgoanestesia peridurale. La nostra esperienza a tal proposito, confortata da buona parte della Letteratura, non concorda con queste opinioni, ma ritorneremo sull’argomento più diffusamente quando parleremo di management dell’Anestesia Peridurale e dell’incidenza, nelle nostre pazienti, dei darti operativi. Nessuna influenza la peridurale esercita infine sui fenomeni plastici che si verificano a carico della parte presentata fetale, conseguenza dell’adattamento di essa al canale del parto; così come una vigile assistenza e un adeguato uso di ossitocici durante il secondamento ed il postpartum mettono al riparo da eventuali patologie emorragiche di tali fasi. _______________________________________________________ Indicazioni e Controindicazioni alle Tecniche di Anestesia Rachidea: considerazioni generali valide per l'Anestesia in Ostetricia _______________________________________________________ Indicazioni e controindicazioni alle tecniche di anestesia rachidea Amedeo Pignataro Servizio di anestesia e rianimazione, ospedale Buccheri La Ferla FBF, Palermo Esistono poche controindicazioni assolute all'AP e all'AS. L'esatta conoscenza delle caratteristiche anatomiche rachidee, della farmacologia degli anestetici locali impiegati, ed in generale l'esperienza dell'anestesista con le tecniche d'anestesia loco-regionale, collocano l'AP e l'AS tra le tecniche di scelta in svariate condizioni, nelle quali, le condizioni cliniche del paziente, la sede dell'intervento chirurgico, la necessità di una soddisfacente analgesia postoperatoria, rendono l'anestesia generale poco indicata. Indicazioni Le tecniche d'anestesia rachidea, permettono di controllare la risposta neuroendocrina allo stress chirurgico e gli stimoli nocicettivi ad esso associati. Le indicazioni all'uso dell'AP e dell'AS riguardano la chirurgia dell'addome inferiore, del perineo e degli arti inferiori; associate all'anestesia generale nella chirurgia maggiore rappresentano tecniche efficaci sia nella conduzione dell'intervento che nell'analgesia postoperatoria . La preservazione della funzionalità di organi vitali quale quello respiratorio, cardiovascolare e nervoso centrale rendono l'AP e l'AS le tecniche di scelta nei pazienti con affezioni respiratorie, anziani, obesi, nelle condizioni con elevato rischio d'aspirazione di materiale gastrico (es. ostetricia). Se ben condotte le anestesie rachidee possono essere utilizzate nei pazienti coronaropatici, con malattia cardiaca congestizia e con patologie valvolari. Nella chirurgia ortopedica l'AP e l'AS hanno mostrato di ridurre il sanguinamento e l'incidenza di trombosi venose profonde e d'embolia polmonare; effetti positivi sullo stato d'ipercoagulabilità sono state riscontrate anche in chirurgia vascolare. Il migliore controllo del dolore postoperatorio, rispetto ai farmaci antalgici parenterali, con la somministrazione di anestetici locali e/o oppioidi per via rachidea, ha implicazioni importanti nell'assistenza perioperatoria del paziente e nella riduzione di mortalità e morbidità. In alcune condizioni particolari come nel travaglio e nel parto, le anestesie rachidee determinano un'eccellente analgesia senza effetti negativi sul feto. Le indicazioni e le controindicazioni alle anestesie midollari, in ogni caso, sono soggette alle analisi del rapporto rischio/beneficio al pari di qualsiasi altra tecnica anestesiologica. Le controindicazioni assolute all'AP e all'AS (tab1). vedono al primo posto il rifiuto del paziente. Tale aspetto va ridimensionato, in quanto, spesso l'opposizione alle tecniche d'anestesia rachidea è legata alla disinformazione, nonché alle aneddotiche conoscenze del paziente sugli effetti negativi della "puntura lombare". La paura delle sequele neurologiche dell'anestesia rachidea impedisce ancora oggi la diffusione di tale tecnica. In secondo luogo, chi deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico in anestesia periferica ha il terrore di stare "sveglio" in sala operatoria. Una visita preoperatoria nella quale l'anestesista spieghi correttamente il motivo del ricorso alle tecniche rachidee piuttosto che all'anestesia generale è nella maggior parte dei casi sufficiente a ottenere il consenso del paziente. L'indicazione alla tecnica, più che il timore di problemi medico-legali in caso di complicanze, dovrebbe guidare l'attività dell'anestesista. Un'altra "classica" controindicazione all'AP e AS è rappresentata dalle turbe della coagulazione. Se per le gravi coagulopatie esiste una larga convergenza tra gli anestesisti nell'evitare le anestesie rachidee, casistiche di decine di migliaia di anestesie midollari eseguite nelle condizioni più diverse e con protocolli differenti ha permesso di stabilire i limiti minimi di sicurezza per l'esecuzione di tali tecniche (tab. 2). Ancora dibattuta è la condotta anestesiologica nei pazienti in trattamento con basse dosi di eparina o con aspirina e dicumarolici. Sebbene la terapia con basse dosi di eparina non frazionata (5000 U.I. x 2/die) possa alterare in una piccola percentuale di casi i tests di coagulazione, il suo uso non controindica un'anestesia midollare; l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (EBPM), presenta l'indubbio vantaggio della mono-somministrazione giornaliera, che può essere praticata la sera precedente l'intervento; sulla sicurezza delle EBPM in corso di anestesie rachidee, le casistiche riportate in letteratura sono discordanti: Bergqvist ( ) non ha riscontrato complicazioni emorragiche in 9000 blocchi, mentre in altri lavori ( ) sono stati riportata ematomi spinali dopo uso di EBPM. E' consigliabile, a nostro avviso, discontinuare la sera prima dell'intervento l'EBPM sostituendola con l'eparina non frazionata, oppure praticare l'EBPM la vigilia dell'intervento. L'intervallo di tempo che deve intercorrere tra la somministrazione di eparina e l'anestesia rachidea varia enormemente tra i centri che la praticano: dalla veglia dell'intervento a due ore prima dell'anestesia. La nostra pratica prevede l'ultima somministrazione di eparina la sera prima dell'intervento; nel periodo postoperatorio, tranne che in caso di puntura traumatica o di sopravvenute trombopenie, sebbene sia possibile riprendere la terapia eparinica a basse dosi a distanza di almeno due ore dalla puntura, considerando che il preriempimento vascolare e l'abitudine di mantenere uno stato di relativa ipervolemia durante le anestesie rachidee garantisce di per sè contro i rischi tromboembolici, è nostra routine attendere 10-12 ore prima di somministrare l'eparina non frazionata. Nei riguardi di pazienti in trattamento aspirinico, per via degli effetti del farmaco sull'aggregabilità piastrinica che perdura per alcuni giorni dopo la sospensione, nonostante non siano riportati in letteratura casi di sanguinamento peridurale o spinale in pazienti in terapia con aspirina, si preferisce l'interruzione del trattamento, quando possibile, per circa 3 giorni prima di eseguire l'anestesia midollare. Se s'intende praticare un'AP in un paziente trattato con aspirina, è prudente non associare l'eparinizzazione profilattica. Infezione nel sito della puntura: Le controindicazioni relative riguardano le malattie neuromuscolari come ad es. la sclerosi multipla, che, per essere caratterizzata da fasi cliniche di remissione e acuzie, potrebbe rendere difficile l'interpretazione di nuovi deficit neurologici, peraltro possibili dopo stress, interventi chirurgici e gravidanza, comparsi dopo anestesia midollare. Non c'è evidenza che le tecniche regionali aggravino la malattia e, pertanto la scelta a favore dell'AP o di una AS richiede, da un lato un'attenta valutazione dello stato neurologico prima e subito dopo l'anestesia, dall'altro il consenso ed una corretta informazione del paziente. Lesioni neurologiche stabili come ad es. emiparesi consecutive ad accidenti cerebrovascolari o neuropatie periferiche associate a diabete mellito, ben valutate e documentate pre-operatoriamente, non controindicano le anestesie midollari. L'infezione nel sito della puntura e uno stato settico generalizzato sono una controindicazione assoluta, ma le ipertermie, relativamente frequenti nella donna in travaglio, determinate da infezioni urinarie, corioamnite, devono condurre l'anestesista e l'equipe ostetrica a considerare i rischi di un'anestesia generale o di un'anestesia rachidea, fronte a situazioni ostetriche a rischio (travaglio indotto, anomalie pelviche) e a patologie materne. Il dolore lombare è un evento frequente nella popolazione generale (ca.10%), ma la percentuale sale al 50% delle donne gravide. Le cause responsabili della lombalgia sono innumerevoli e possono essere primitive, cioè a partenza delle strutture muscolo-scheletriche rachidee, secondarie a neoplasie, riferite, in relazione a patologie ostetriche, urinarie, prostatiche o appendicolari e, infine, psicogene. Sebbene una maggiore incidenza di dolore lombare sia stato associato alle tecniche di anestesia midollare, nessuno studio ha finora dimostrato inequivocabilmente il nesso causale tra anestesia regionale e lombalgia postoperatoria. Gli interventi pregressi al rachide sono stati in passato ritenuti un'impedimento all'esecuzione delle anestesie rachidee; in realtà sia l'AS che l'AP si rivelano semplici ed efficaci nella maggior parte dei pazienti con pregressa chirurgia del rachide. Bibliografia 1) M. F. Milroy. Indications and contraindication for regional anesthesia. ASA, 1992 Annual Refresher Course Lectures 2) Manuel d’anesthésie clinique. Protocoles du Massachusetts General Hospital, 1988 édition pradel. 3) P. R. Knowles. Central nerve block and drugs affescting hemostasis - are they compatible? Current Anaesthesia and Critical Care, (1996), 7, 281-288. 4) D. Berqvist, D. Lindbland, T. Matzsch. Low molecolar weight heparin for thromboprophylaxus and epidural/spinal anaesthesia - is there a risk? Acta Anaesth Scand 1992; 36: 605-609 5) J. E. Sternlo, C. H. Hybbinette. Spinal subdural bleeding after attempted epidural and subseguent spinal anaesthesia in a patient on tromboprophylaxis with low molecular weight heparin. Acta Anaesth Scand 1995; 39: 557-559 6) O. Cloquet R. Krisovic-Horber, M. Delecroix, M. Huriau, J. P. Pruvo. Spinal subaracnoid hematoma after spinal anaesthesia and low molecular weight heparin. Ann Fr Anesth Reanim 1993; 12: 428-430 _______________________________________________________ Gli Anestetici Locali in rapida rassegna per l' Anestesia in Ostetricia _______________________________________________________ GLI ANESTETICI LOCALI Amedeo Pignataro Servizio di anestesia e rianimazione, ospedale Buccheri La Ferla FBF, Palermo 1. Introduzione Gli anestetici locali (AL) sono una classe farmacologica eterogenea accomunata dal meccanismo d'azione basato sull'interruzione transitoria e reversibile della conduzione nervosa in corrispondenza del sito in cui vengono applicati. Tra le numerose sostanze dotate di questa proprietà, caratteristiche fisico-chimiche diverse e altri fattori ne condizionano l'attività clinica e la tossicità. 2. Struttura chimica In relazione alla struttura chimica, gli AL possono essere classificati in due categorie: Amino-esteri: procaina, clorprocaina, tetracaina Amino-amidi: lidocaina, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina, etidocaina, ropivacaina Nonostante la loro eterogeneità, nella molecola della maggior parte degli AL possono essere individuate tre porzioni costituite da: un polo lipofilo, rappresentato spesso da un anello aromatico responsabile della liposolubilità del prodotto, in parte della diffusione nei tessuti e nelle membrane biologiche, del fissaggio alle proteine plasmatiche e dell'attività. un polo idrofilo, comune alle due classi di AL, che conferisce agli anestetici locali il carattere di amina terziaria e ne determina il carattere di base. L'idrofilia condiziona l'idrosolubilità, quindi la diffusione della forma non ionizzata, e la ionizzazione (che, ad un determinato pH, è funzione del pKa) della molecola dell'anestetico locale. una catena intermedia, che per la presenza di un legame amidico o estereo permette la classificazione degli AL. La natura della catena intermedia condiziona il metabolismo di queste sostanze: gli anestetici a legame estereo sono facilmente e rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi. gli anestetici amidici vengono degradati meno rapidamente e catabolizzati pressoché unicamente a livello dei microsomi epatici. Questo conferisce a queste molecole una stabilità e una durata d'azione maggiore. La lunghezza e le ramificazioni della catena intermedia determinano inoltre, l'attività dell' AL. In soluzione gli AL esistono in due forme: basica, non ionizzata e coniugata, ionizzata; la proporzione tra le due forme dipende dalla costante di dissociazione (Ka) della forma ionizzata e dal pH: Ka= [H+] ][base]/[ac. coniugato] questa formula può essere riscritta secondo l'equazione di Henderson-Hasselbach: pKa= pH+ log base/ac.coniugato. Per un pKa uguale al pH il rapporto tra le 2 forme sarà uguale. Al crescere del pK prevarrà in soluzione la quota ionizzata. 3. Meccanismo d'azione Gli AL bloccano (in modo transitorio e reversibile) la conduzione nervosa modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello assonale. La membrana dell’assone da una condizione di riposo mantenuta dall'attività di una pompa Na-K ATPasi-dipendente, in seguito alla corrente del potenziale d'azione, consente l'ingresso massivo di ioni sodio all'interno della fibra, modificando il potenziale di membrana da negativo a positivo. La corrente di depolarizzazione nel momento in cui tutta la superficie membranaria è depolarizzata, innesca modificazioni strutturali del canale sodico responsabili di un ostacolo ad un'ulteriore ingresso di Na con conseguente inattivazione dell'eccitabilità di membrana. All’interruzione della corrente sodica segue la fuoriuscita dalla cellula di ioni K in numero uguale a quello di ioni Na penetrati nella fase di depolarizzazione. Il canale rapido del sodio è il recettore specifico su cui agiscono gli AL. Le molecole d'anestetico, una volta attraversata la membrana cellulare della fibra nervosa, si legherebbero ad un recettore presente sulla faccia interna della membrana, di fatto impedendo l'ingresso massivo di ioni Na e quindi la fase di depolarizzazione. Fibra nervosa Gli AL nella loro forma attiva, quella ionizzata, interferiscono con le diverse fasi del potenziale d'azione, diminuendone l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione e la durata del periodo refrattario. La concentrazione di AL necessaria per determinare il blocco della conduzione nervosa differisce per ogni sostanza, pertanto la potenza di ciascun AL viene indicata dalla concentrazione minima inibente (Cmi), ovvero dalla concentrazione di farmaco al di sotto della quale la fibra ritorna ad essere eccitabile. 4. Caratteristiche fisico-chimiche La liposolubilità, il legame proteico e il pKa rappresentano fattori farmacologici fondamentali di ciascun AL . a. Liposolubilità. La liposolubilità condiziona la potenza degli AL. Gli anestetici a maggiore liposolubilità sono anche i più potenti; ciò dipende dalla capacità di attraversare la matrice fosfolipidica delle membrane cellulari. b. Legame proteico. Ha un effetto significativo sulla durata del blocco. Una grossa percentuale di AL legata alle proteine è l'espressione di una grande affinità di legame per le proteine recettoriali. Gli AL a maggiore potenza hanno anche la maggiore durata d'azione. c. pKa. Il pKa è definito come il pH al quale il 50% di un AL è presente in forma ionizzata ed il 50% in quella non-ionizzata. Il pKa è importante nel determinare l'onset di un AL. Anestetici con un pKa prossimo al pH fisiologico avranno un onset più rapido perché presenti in soluzione in maggior parte nella quota non-ionizzata (base). Al crescere del pK prevarrà in soluzione la quota ionizzata responsabile di un onset lento. La forma basica, lipofila, è responsabile dell'interazione con i componenti del doppio strato lipidico cellulare e condiziona la diffusione perinervosa, la quota ionizzata idrofila, dopo l'ingresso cellulare dell'AL, ne determina l'effetto farmacologico. 5. Caratteristiche non fisico-chimiche L'attività clinica degli AL può differire da quella in vitro, basata sulle diverse proprietà fisico-chimiche delle molecole. Altri fattori, infatti, intervengono in vivo: a Diffusibilità tessutale b Vasodilatazione c Metabolismo d Tipi di fibre e Tipo di blocco f. Aggiunta di un vasocostrittore Tipi di fibre Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli AL: il diametro e il grado di mielinizzazione delle fibre nervose sono i fattori ritenuti maggiormente responsabili. Ordine di blocco delle fibre nervose per gli anestetici locali Aa Motoria Ab Epicritica Ag Propriocet. Ad Termoalg. B Pregamgl. simpatica C Termoalg. Mieliniz. 4+ 3+ 2+ + + 0 Diametro 12-30 5-12 5-10 1-4 1-3 0,5-1 Ordine blocco 5 4 3 2 1 2 La classica teoria di Gasser e Erlanger (1929) secondo la quale il diametro della fibra è l'unico fattore che condiziona la sensibilità all'AL, tuttavia, è stata modificata, con la dimostrazione (in vitro) che, nelle fibre mieliniche i fattori determinanti del blocco nervoso sono dati dalla concentrazione critica dell'AL e dalla lunghezza della fibra bagnata dall'AL. Il numero minimo di nodi di Ranvier, infatti, che deve essere bagnato dall'AL è tre, indipendentemente dal diametro della fibra. La distanza internodale e quindi il numero dei nodi varia tra fibre spesse e sottili conducendo ad una diversa sensibilità all'AL. la lidocaina, per esempio, utilizzata per via peridurale alla concentrazione di 0.5% induce un blocco simpatico, alla concentrazione dell'1% un blocco simpatico e sensitivo e al 2% un blocco completo (simpatico, sensitivo e motorio). la bupivacaina ha, fino ad una certa concentrazione, una diffusione difficoltosa nelle fibre di grosso calibro. L'aumento della concentrazione della soluzione di bupivacaina permette di ottenere un blocco motore e riduce la velocità differenziale del blocco. l'etidocaina, per contro, non presenta velocità differenziale del blocco ; essa blocca facilmente le fibre di grosso calibro probabilmente per via della sua elevata liposolubulità e del pKa minore di quello della bupivacaina. Per via peridurale, perciò, il blocco motorio dell'etidocaina all'1% è maggiore e s'instaura più rapidamente di quello della bupivacaina allo 0.25% o allo 0.50%, mentre il blocco sensitivo della bupivacaina è quasi completo (95%) alla concentrazione dello 0.25%. Una soluzione di etidocaina all'1.5% non induce un blocco sensitivo come quello della bupivacaina allo 0.5%. Sulle fibre C, gli anestetici locali agiscono tutti nella stessa maniera determinando a dose equi-anestetica un blocco simpatico della medesima intensità. Tipi di blocco La tabella 1 mette a confronto l'onset dell'effetto massimale e la durata d'azione di tre anestetici locali per un blocco plessico e per un'anestesia peridurale: Tra i due tipi di blocco esistono delle differenze: - l'anestesia ottenuta con un blocco plessico è più prolungata di quella peridurale per tutti gli AL - l'onset degli anestetici locali è più omogeneo nell'anestesia peridurale che in quella plessica. Tabella 1 - Onset e durata d'azione di alcuni anestetici locali per un blocco plessico e per un'anestesia peridurale TECNICA ANESTETICA ANESTETICO C% ONSET MEDIO (min+/-SEM) DURATA MEDIA (min+/-SEM) Blocco pl.brachiale 40-50 ml Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina 1 1 0.25 14.04 ± 3.83 14.84 ± 6.22 23.26 ± 2.93 195 ± 26.3 245 ± 26.8 575 Anestesia peridurale 15-30 ml Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina 2 2 0.5 15 15 16.5 100 ± 20 115 ± 15 195 ± 30 La tabella 2 confronta i tempi d'azione dell'anestesia peridurale e subaracnoidea: - la durata dell'effetto anestetico è minore per via subaracnoidea a causa delle piccole dosi somministrate - l'onset è più rapido per via subaracnoidea. Le differenze dei tempi d'azione dei diversi anestetici locali sono identiche per via peridurale e subaracnoidea. La bupivacaina iperbarica alla concentrazione dello 0.5%-1% può essere utilizzata, per via subaracnoidea, in dosi variabili da 7.5 a 25 mg. Tabella 2 - Onset e durata d'azione degli anestetici locali per via peridurale e subaracnoidea C% DOSE (mg) ONSET (min) DURATA (min) Anest.peridurale Lidocaina Bupivacaina 1 .2 0.5 100-300 50 10-20 18 45-120 195 Anest.subaracnoidea Lidocaina Bupivacaina 5 0.5 100 20 3 11-30 90 160 Aggiunta di un vasocostrittore Per la maggior parte degli AL somministrati per via peridurale e nei blocchi periferici, l'associazione di un vasocostrittore riduce il riassorbimento ematico, aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa migliorando la qualità e prolungando la durata del blocco. Tra i vasocostrittori, l'adrenalina, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) non procura alcun vantaggio supplementare e espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia. L'effetto del vasocostrittore dipende, tuttavia, dall'anestetico locale e dal sito di somministrazione: - nei blocchi nervosi periferici, l'adrenalina prolunga l'azione di tutti gli AL. - per via peridurale, l'adrenalina aumenta la durata d'azione degli anestetici locali a debole o intermedia attività intrinseca e interviene poco per un anestetico a forte attività intrinseca. Nel caso della bupivacaina, tuttavia, sembra che l'associazione con l'adrenalina migliori la qualità del blocco (in particolare di quello motorio) ed aumenta la durata dell'anestesia. 6. Tossicità acuta A differenza degli altri farmaci, la concentrazione ematica degli AL è un effetto indesiderabile che può essere responsabile d'effetti tossici. I fattori che influenzano la tossicità degli AL sono i seguenti: a le proprietà fisico-chimiche: queste rendono conto della tossicità propria di ogni sostanza b i fattori che modificano il tasso plasmatico, poiché la tossicità acuta di un anestetico locale è condizionata da: la concentrazione plasmatica massimale (Cp max) l'intervallo di tempo in cui si raggiunge la Cp Max (T max) c i fattori suscettibili di ridurre la soglia di tossicità neurologica e cardiovascolare dei differenti AL. Tabella 3 - Confronto tra l'attività in vitro e la tossicità ATTIVITA' INTRINSECA' TOSSICITA C TOSSICA (mcg/ml) POTENZA INTERMEDIA Mepivacaina 2 1.9 5-6 Lidocaina POTENZA ELEVATA Bupivacaina 16 6 1.6 Etidocaina 16 5 2 Tossicità neurologica Il primo segno di tossicità sistemica è la sonnolenza o un senso di ebbrezza; seguono parestesia nella regione circumorale, sensazione di lingua addormentata, tinniti, disturbi visivi, agitazione. In intossicazioni severe si manifestano convulsioni, coma, depressione cardiorespiratoria. La potenza d'azione è un fattore importante della tossicità generale degli AL: esiste, infatti una relazione tra efficacia e tossicità neurologica: gli AL più efficaci sono anche i più tossici ); questo dipende dal grado di liposolubilità: più il farmaco è liposolubile meglio attraversa la barriera emato-encefalica. La tossicità potenziale di una sostanza viene quantificata dalla sua soglia plasmatica, che corrisponde alla concentrazione venosa alla quale compaiono le prime manifestazioni neurologiche: - la bupivacaina e l'etidocaina sono i più tossici tra gli AL utilizzati in clinica: per la bupivacaina i primi segni di tossicità possono comparire a partire da 1.6 mcg/ml, le convulsioni da 4 mcg/ml. La soglia plasmatica di tossicità neurologica diminuisce nelle stesse proporzioni dell'aumento della potenza d'azione. Tossicità cardiaca Gli effetti cardiovascolari degli AL, oltre che dall'assorbimento sistemico, dipendono anche dagli effetti regionali, soprattutto nel caso del blocco spinale e peridurale. Nonostante le dimostrazioni in vitro della cardioselettività di alcuni AL (es. lidocaina e mepivacaina) per cui le convulsioni precedono sempre i segni di tossicità cardiaca (soglia plasmatica di tossicità cardiaca 2-3 volte superiore di quella convulsivante), questi dati non sono stati ritrovati in studi animali nei quali il sistema cardiovascolare è risultato sempre più resistente agli AL del SNC, per tutti gli anestetici testati. Per gli AL con potenza maggiore, l'aumento della tossicità non è perfettamente correlata ad un aumento dell'attività anestetica: la bupivacaina è stimata 17 volte più cardiotossica della lidocaina, mentre possiede un'attività anestetica soltanto 4 volte maggiore di quest'ultima. Turbe del ritmo e della conduzione, come extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari e sopraventricolari, difetti di conduzione con allargamento del QRS, nell'uomo possono seguire la somministrazione endovenosa accidentale di 100, 200 mg d'anestetico locale a forte potenza d'azione (bupivacaina o etidocaina): l'elemento determinante è, in effetti, la T Max. Un'eccellente prevenzione di questi problemi consiste, per via peridurale, nell'iniezione lenta e frazionata (5 ml/min) della soluzione dell'AL, mentre l'utilizzazione di una dose test adrenalinizzata, soprattutto nelle donne in travaglio, è controversa. La bupivacaina ha, in effetti, un'azione aritmogena maggiore di quella della lidocaina. Quest'ultima è antiaritmogena a dosi non tossiche, mentre la bupivacaina e l'etidocaina, qualunque sia la dose, inducono un effetto stabilizzante di membrana procainamide-simile a livello cardiaco. Quest'azione è aritmogena per piccoli aumenti della dose; ciò spiega la possibilità di trattare le turbe dell'eccitabilità miocardica ventricolare indotte dalla bupivacaina con la somministrazione di lidocaina. - Fattori che potenziano la tossicità cardiaca, comuni a tutti gli AL che ne riducono il margine di sicurezza: l'acidosi aumenta la captazione cellulare a livello polmonare, renale, epatico e cardiaco soprattutto degli AL con pKa elevato iperKaliemia: favorisce le turbe della conduzione indotte dagli AL ipossia miocardica. Per gli AL più potenti, bisogna aggiungere un fattore favorente supplementare rappresentato dalle condizioni cardiache preesistenti che, quindi, pur non controindicandone l'uso, richiedono particolare attenzione nel calcolo del dosaggio. Tossicità fetale La tossicità fetale si traduce clinicamente in convulsioni intermittenti, bradicardia o apnea. Si manifesta essenzialmente nel caso di fattori favorenti associati come, per esempio, un'acidosi respiratoria o metabolica o un'anossia, tutti elementi che riducono la soglia convulsiva e aumentano il passaggio placentare del farmaco. Gli AL (esteri o amidi), una volta raggiunta la circolazione sistemica, attraversano più o meno tutti la barriera placentare per via della loro liposolubilità e del peso molecolare relativamente basso. Il trasporto placentare è determinato soprattutto dalla quota di anestetico legato alle proteine plasmatiche: soltanto la forma libera, non fissata alle proteine plasmatiche, attraversa la barriera placentare; della forma libera, il passaggio interessa esclusivamente la parte non ionizzata, ed è perciò dipendente dal pKa. Maggiore, quindi, è la quota di anestetico locale fissata alle proteine plasmatiche, più basso è il rapporto feto-materno (tab. 4). Per la bupivacaina vi è una correlazione tra il rapporto delle concentrazioni plasmatiche feto-materne e le variazioni individuali delle frazioni libere dosate . Questo fenomeno è potenziato dalla carenza relativa, fisiologica nel feto, di a1 globuline, che costituiscono la quota proteica che lega maggiormente gli AL. La forma legata dell'AL si riduce ad 1/3 o 2/3 di quella della madre e questo ne aumenta la quantità materna totale. Gli AL ad alta affinità di legame con le proteine plasmatiche (bupivaciana, ropivacaina), sono, quindi, da preferirsi in anestesia ostetrica. Tabella 4- Legame proteico e rapporto feto-materno (F/M) LEGAME PROTEICO % RAPPORTO F/M LIDOCAINA 64 0.52-0.69 MEPIVACAINA 77 0.69-0.71 BUPIVACAINA 95 0.31-0.44 7. Farmacocinetica Gli AL subiscono, come qualsiasi sostanza introdotta in un organismo, un processo di assorbimento, una fase di distribuzione, sono soggetti generalmente a diversi sistemi di detossificazione (metabolismo) e finalmente vengono escreti. Il riassorbimento ematico degli AL dipende: 1 dal sito d'iniezione 2 dalla dose 3 dall'associazione o meno ad un vasocostrittore 4 dalle proprietà fisico-chimiche di ciascun anestetico locale 1. Sito di somministrazione: in generale, il riassorbimento ematico dipende dalla ricchezza di vascolarizzazione della regione anatomica e dalla presenza di tessuti e di grassi capaci di fissare localmente gli AL, particolarmente quelli altamente liposolubili: le regioni intercostali e peridurali hanno una vascolarizzazione identica, ma la presenza di grassi perimidollari giustifica il maggiore riassorbimento dell'anestetico per via intercostale rispetto a quella peridurale . Per via subaracnoidea, 3 ml di bupivacaina allo 0.5 % inducono concentrazioni plasmatiche molto piccole. La dura madre, tuttavia, come dimostrato per la lidocaina, non riduce il riassorbimento locale dell'anestetico. a dura riduce, invece, la velocità di riassorbimento: la T Max è maggiore per via subaracnoidea che per via peridurale. L'elemento essenziale, in realtà, è la minore dose somministrata per la prima via che per la seconda. 2. Dose somministrata: per tutti gli AL, in genere, le Cp Max aumentano con il crescere della dose. E' possibile, dunque, indicare le dosi massime da non superare alla prima somministrazione (tab.5) Tabella 5 Dosi massime iniziali C% TIPO DI BLOCCO DOSE MAX INIZIALE (mg) LIDOCAINA 0.5 Endovenoso 300 1-2 An. perid. 500 + Adr 5 IR 100 MEPIVACAINA 1 Endovenoso 300 1.5-2 An. perid. 500 + Adr BUPIVACAINA 0.5-0.75 An. perid. 150 + Adr 3. Aggiunta di un vasocostrittore A livello peridurale, l'associazione di un vasocostrittore ad alcuni AL (lidocaina) permette di ridurre le Cp Max riducendo il riassorbimento ematico. L'aggiunta del vasocostrittore ad altri AL (etidocaina, bupivacaina) ha scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche: per l'etidocaina e la bupivacaina l'elevata liposolubilità rende conto della captazione del grasso perimidollare. Il potenziale effetto vasodilatatore di queste sostanze, inoltre, annulla quello vasocostrittore dell'adrenalina. Per contro, a livello dei blocchi periferici l'adrenalina riduce il riassorbimento ematico di tutti gli AL: l'uso d'una soluzione di bupivacaina adrenalinizzata per un blocco del plesso brachiale per via sopraclavicolare riduce il valore della Cp Max del 50%. 4. Natura dell'anestetico locale: la relazione dose somministrata - Cp Max, varia da un anestetico ad un altro, e dipende dalla liposolubilità e dal metabolismo del prodotto. Per dosi identiche, più l'AL è liposolubile minore è la Cp Max: Metabolismo I tassi ematici di un AL dipendono dal suo metabolismo: la prilocaina è catabolizzata più rapidamente a livello epatico della lidocaina, quindi per una stessa dose somministrata la Cp Max della prilocaina è minore di quella della lidocaina. Riassumendo possiamo dire che: maggiore è la liposolubilità di un AL maggiore è la sua potenza; questa ne riduce la soglia di tossicità neurologica e il riassorbimento ematico nello spazio peridurale. Per la maggior parte degli AL, d'altronde, il rapporto C tossica/Cp Max è lo stesso (tab. 6). Tabella 6 - Cp Max e rapporto tra concentrazione tossica (C Tox) e Cp Max degli anestetici locali somministrati per via peridurale Cp MAX C Tox/Cp Max (mcg/ml) DOSE (mg) LIDOCAINA 1-2% 2.4 2.3 400 + Adr MEPIVACAINA 1.5-2% 2.8 2 400 + Adr BUPIVACAINA 0.5% 0.6 2.7 100 + Adr pH plasmatico Il pH plasmatico influenza numerosi fattori. L'acidosi: riduce la soglia di tossicità neurologica e cardiaca degli AL diminuisce la lipofilia aumentando la quota della forma libera, aumenta le concentrazioni plasmatiche degli AL ed in particolare quella della bupivacaina. 2 Parametri farmacocinetici Lo studio delle concentrazioni plasmatiche degli AL comprende anche quello dei parametri farmacocinetici. Tra questi la conoscenza dell'emivita d'eliminazione consente di prevenire, tenuto conto della durata di ciascuno, il rischio eventuale d'accumulo in caso di reiniezione. Tali parametri sono stati calcolati da Tucker e Scott a partire dalla cinetica plasmatica ottenuta dopo iniezione ev in bolo dei differenti AL (tab. 7). Tabella 7 - Parametri farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa LIDOCAINA MEPIVACAINA BUPIVACAINA ETIDOCAINA VD (L) 91 84 209 666 T 1/2 p (H) 0.016 0.012 0.045 0.036 T 1/2 a (H) 0.16 0.12 0.46 0.31 T 1/2 b (H) 1.6 1.9 3.5 2.6 Cl (l/min) 0.95 0.78 0.47 1.22 EE^ 0.65 0.52 0.38 0.74 FL^ 0.36 0.22 0.07 0.09 _________________________________________________________________ ^ EE= estrazione epatica FL= frazione libera Lidocaina Per evitare la comparsa di fenomeni d'accumulo conviene aggiungere un terzo della metà della dose iniziale ogni 2 ore. Bupivacaina e Etidocaina L'emivita d'eliminazione della bupivacaina è maggiore di quella dell'etidocaina benché quest'ultima abbia, per via della sua liposolubilità, un volume di distribuzione maggiore. La degradazione epatica dell'etidocaina è più rapida di quella della bupivacaina [63]. Nel caso della bupivacaina la reiniezione di metà dose iniziale ad intervalli di 3 ore e mezzo non aumenta la Cp Max. Benché, quindi, gli AL con maggiore potenza abbiano dei t1/2 b più elevati di quelli ad attività intermedia, la loro maggiore durata d'azione permette di distanziare le somministrazioni riducendo il rischio d'accumulo. Tossicità locale La neurotossicità per applicazione locale degli AL attualmente utilizzati è, in principio, nulla perché le concentrazioni abituali sono di gran lunga inferiori a quelle tossiche. CONCLUSIONI Gli AL presentano proprietà farmacologiche diverse in funzione delle loro caratteristiche fisico-chimiche e del metabolismo: - tra gli AL a potenza media: * lidocaina e mepivacaina: Per tutti gli AL di questa classe, esiste un ampio margine di sicurezza della tossicità neurologica e cardiaca. - nel gruppo degli AL più potenti, poichè la liposolubilità condiziona il legame proteico, potenza e durata d'azione sono indissociabili - l'etidocaina induce un blocco motore predominante, spiegabile con la sua elevata liposolubilità - la bupivacaina, per il suo pKa elevato, crea un blocco differenziale tra la soluzione a 0.25% e quella a 0.50%. 8. Ropivacaina La Ropivacaina è un nuovo anestetico locale di tipo amidico con struttura chimica simile a quella della bupivacaina e della mepivacaina. E’ preparato come un s-isomero piuttosto che come una miscela racemica come la bupivacaina. L’uso di s-isomeri piuttosto che di miscele racemiche in genere riduce la tossicità sistemica di una molecola. Tra le proprietà fisico-chimiche, il pKa (8) e il legame proteico (95%) sono comparabili a quelle della bupivacaina. L’allarmante segnalazione di casi di arresto cardiaco durante anestesia regionale associato all’uso di anestetici come bupivacaina e etidocaina ha spinto verso la ricerca e sintesi di un nuovo anestetico locale . Un nuovo anestetico locale, la ropivacaina sembrerebbe, in vitro, dotata di minori effetti negativi sull'elettrofisiologia cardiaca e sul SNC. I risultati di uno studio condotto su un preparato muscolare di fibre di Purkinje, hanno mostrato che la bupivacaina causa la maggiore depressione sull’eccitabilità e sulla conduzione cardiaca, la lidocaina ha il minore effetto depressivo, mentre la ropivacaina occupa una posizione intermedia tra i due anestetici. Analogo comportamento si verifica sull’attività elettrica cerebrale in seguito alla somministrazione endovenosa in ratti, cani e conigli, di bupivacaina, lidocaina e ropivacaina. La dose convulsivante della ropivacaina era maggiore della bupivacaina, ma inferiore a quella della lidocaina. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta : il minore legame proteico dell’anestetico nel feto riguardo alla madre, condiziona nel feto una concentrazione plasmatica minore di quella materna . Clinicamente la ropivacaina è simile alla bupivacaina ma mostra alcune differenze che, probabilmente la renderanno il farmaco di scelta in anestesia regionale. Paragonata alla bupivacaina, la ropivacaina, infatti, possiede (alla stessa concentrazione sierica): minore blocco motorio quando utilizzata a basse concentrazioni minore tossicità cardiaca minore liposolubilità simile blocco sensitivo onset lievemente inferiore La ropivacaina, quindi, sarebbe dotata di un blocco differenziale (bl. sensitivo > bl. motorio) maggiore della bupivacaina. Una proprietà interessante della ropivacaina è quella per cui, diversamente da altri anestetici locali, il farmaco ha minime proprietà vasodilatatrici. L’aggiunta di epinefrina, pertanto, non influenza significativamente la durata e la qualità del blocco e non incide sul livello plasmatico del farmaco quando usato in anestesia regionale. Lavori condotti utilizzando ropivacaina in infusione continua nel periodo postoperatorio hanno mostrato, anche in questo contesto, una maggiore selettività del blocco sensitivo in rapporto a quello motorio e una clearance maggiore rispetto alla bupivacaina. Ropivacaina e bupivacaina (0,25%) sono state valutate in infusione continua in anestesia peridurale nel travaglio di parto: entrambi i farmaci hanno prodotto un effetto analgesico efficace e comparabile senza effetti negativi sull’outcome fetale. Nel taglio cesareo condotto in anestesia peridurale, bupivacaina e ropivacaina alla concentrazione di 0,50% hanno prodotto un’adeguata ed equivalente anestesia chirurgica, anche se la ropivacaina ha mostrato un onset e una durata minore del blocco motorio. Sebbene siano necessari ulteriori studi, la ropivacaina si propone come una buona alternativa alla bupivacaina in ostetricia. 9. Levobupivacaina La levobupivacaina è stata recentemente approvata per l'uso clinico anche in Italia (Chirocaina). Al contrario della bupivacaina che è una miscela di levo e di destro-isomeri, la levobupivacaina è un levo-isomero puro. Strutturalmente un levo-isomero è un'immagine invertita di un destro-isomero.  Struttura chimica della levobupivacaina Le caratteristiche farmacocinetiche della levobupivacaina sono simili a quelle della bupivacaina.  Gli studi di farmacodinamica condotti in vitro e in vivo dimostrano che la levobupivacaina ha una potenza simile alla bupivacaina, ma la prima presenta negli animali una tossicità cardiaca e neurologica minore. In uno studio animale condotto su pecore confrontando 2 differenti regimi infusivi, le dosi convulsive di levobupivacaina sono risultate significativamente maggiori di quelle della bupivacaina. In volontari sani, la levobupivacaina ha mostrato un minore effetto inotropo negativo e, all'ECG, un minore allungamento del QT rispetto alla bupivacaina. Analogamente minime alterazioni dell'EEG, indicative di depressione del SNC, sono state evidenziate con la levobupivacaina rispetto alla bupivacaina.  Le proprietà anestetiche e analgesiche della levobupivacaina sono simili alla bupivacaina alle stesse dosi, ma in somministrazioni epidurali, la levobupivacaina produce un blocco motorio inferiore a quello sensitivo rispetto alla bupivacaina. Tale blocco differenziale, però, non è stato evidenziato nei blocchi periferici effettuati con la levobupivacaina. La Levobupivacaina allo 0.25% si è dimostrata egualmente efficace della bupivacaina alla stessa concentrazione in donne in travaglio di parto in analgesia peridurale riguardo all'onset, alla qualità dell'analgesia, all'estensione del blocco motorio e al numero di gravide con blocco motorio. In uno studio condotto su pecore gravide sottoposte ad infusione continua di bupivacaina, ropivacaina e levobupivacaina, non furono evidenziate importanti modificazioni emodinamiche del feto e non vi furono differenze nel livello sierico e tissutale dei 3 anestetici. Analoghi risultati sono emersi dall'uso di levobupivacaina allo 0,5% per via epidurale nei tagli cesarei rispetto alla bupivacaina alla stessa concentrazione. 10. Anestetici locali in ostetricia Gli AL sono diffusamente utilizzati in ostetricia a scopo analgesico durante il travaglio e nel taglio cesareo. Secondo Bromage, i requisiti ideali di un AL per l'analgesia peridurale durante il travaglio ed il parto sono: a Analgesia efficace e pilotabile b Sicurezza per la madre c Nessuno o minimo indebolimento della forza muscolare d Nessuna alterazione sulla progressione del feto e Nessuna depressione del feto Ciascuno dei 5 punti può essere raggiunto con la scelta dell'AL più indicato, alla dose e alla diluizione idonea, considerando che l'analgesia richiesta per il parto vaginale è inferiore a quella necessaria per un intervento chirurgico; l'eventualità che dopo un travaglio in AP si debba ricorrere all'applicazione di un forcipe o al taglio cesareo non implica, tuttavia, il ricorso ad altri farmaci ne tantomeno all'anestesia generale. Le anestesie rachidee costituiscono in ostetricia le tecniche più indicate sia nell'analgesia del travaglio che nel taglio cesareo, mentre l'anestesia generale trova oggi indicazione soltanto in particolari situazioni (distacco di placenta, prolasso di funicolo). Tra gli AL disponibili in clinica, la bupivacaina è considerato il farmaco di scelta in ostetricia. Il maggiore vantaggio di questo anestetico è la durata d'azione prolungata (2-3 volte maggiore della lidocaina); è estremamente potente. Anche se possiede un onset elevato (20 min.) dovuto ad un elevato pKa (8.1) che condiziona in vivo una predominanza della forma ionizzata, meno diffusibile, rispetto alla quota indissociata, le particolari caratteristiche anatomiche e ormonali della gravida, ne abbreviano l'onset a circa 10 minuti. L'ottima qualità dell'analgesia in relazione al blocco motorio, ovvero la possibilità, particolarmente evidente alle più basse concentrazioni d'anestetico, di ottenere un'analgesia senza effetti negativi sulla forza muscolare e l'effetto prolungato, rendono la bupivacaina un eccellente anestetico nell'analgesia peridurale in ostetricia in boli e/o in perfusione continua. Pur attraversando la barriera placentare, il trasferimento è limitato dalla grossa quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche materne, senza pertanto provocare concentrazioni tossiche nel feto. La bupivacaina iperbarica all'1%, ad una dose approssimativamente ridotta di un terzo rispetto alle donne non gravide, produce un'ottima analgesia e un profondo blocco muscolare ideale per il taglio cesareo. La lidocaina, per molti anni l'anestetico standard per il travaglio in peridurale, produce una buona analgesia con un onset più breve della bupivacaina. La sua durata d'azione relativamente breve, se comparata con quella della bupivacaina, e, soprattutto, alcune segnalazioni di effetti depressivi fetali, ne avevano messo in dubbio la sicurezza e limitato l'uso nell'analgesia ostetrica. Studi seguenti che ne hanno riaffermato la sicurezza e l'affidabilità, hanno permesso di riannoverarlo nel bagaglio farmacologico dell'analgesia peridurale per il travaglio ed il parto. Viene abitualmente utilizzata in miscela con la bupivacaina per abbreviare l'installazione del blocco e sul piano perineale in fase espulsiva o subito dopo il parto per la riparazione chirurgica del piano perineale. 10. Oppioidi Gli effetti clinici degli oppioidi vengono sfruttati in terapia da secoli. Il loro uso parenterale in anestesia, nel periodo postoperatorio e nel trattamento del dolore acuto e cronico, si avvale di molte molecole con caratteristiche fisico-chimiche e farmacocinetiche differenti. Dall'epoca in cui (1970) fu dimostrato per la prima volta, che gli oppioidi somministrati per via midollare, producevano una buona analgesia, innumerevoli studi ed esperienze cliniche ne hanno confermato l'efficacia, proponendo gli oppioidi come farmaci sicuri anche nell'analgesia peridurale in ostetricia. La scoperta e la localizzazione dei recettori degli oppiacei a livello midollare e in molte altre aree del SNC, alimentata da lavori sperimentali sulla distribuzione dei derivati morfinici iniettati intratecalmente, ha indotto a ritenere questa via di somministrazione più sicura in termini di riduzione della dose efficace e degli effetti collaterali, rispetto alla via parenterale. La morfina, per via della sua idrosolubilità che ne permette una significativa riduzione della dose, può essere utilizzata per via rachidea ; gli oppioidi più solubili, da soli per via intratecale nel trattamento del dolore acuto non hanno vantaggi rilevanti rispetto all'iniezione parenterale, se non nella possibilità per il fentanyl di una riduzione del 25% della dose. In ogni caso il rischio d'effetti collaterali limita l'uso degli oppioidi ad ambienti dotati di adeguato controllo medico-infermieristico.  Nell'analgesia peridurale in ostetricia, gli oppioidi da soli, pur determinando un'analgesia soddisfacente durante la I fase del travaglio, non garantiscono un buon sollievo del dolore nel periodo espulsivo. A parte la temibile depressione respiratoria, anche gli effetti collaterali minori (nausea, prurito, disuria), non vengono accettati facilmente dalla donna gravida.  L'associazione di piccole dosi di oppioidi agli AL per via peridurale, invece, è una scelta interessante per diversi motivi:  riduzione del dosaggio degli AL riduzione dell'onset del blocco minore blocco motorio maggiore comfort per la paziente.  Il razionale dell'associazione farmacologica è nell'effetto a due diversi livelli: l'AL sull'assone del nervo e l'oppioide sui recettori spinali con un effetto additivo di blocco e di modulazione dello stimolo nocicettivo. Le modalità di somministrazione per il travaglio e il parto vanno dal bolo di AL-oppioidi seguito da rifornimenti ad intervalli costanti, al bolo misto seguito da un'infusione continua di AL+ oppioidi. I farmaci più utilizzati sono la bupivacaina 0.25% + fentanyl 50 mcg per il bolo, seguite da soluzioni (bupivacaina 0.25-0.125% + fentanyl 1-3 mcg/ml a velocità variabile da 6-12 ml/h) in infusione continua. Nonostante numerosi studi documentino l'efficacia in termini d'analgesia e l'assenza d'effetti negativi sulla madre e sul feto dell'associazione AL-oppioidi in infusione continua durante il travaglio, considerata l'impossibilità di prevedere il livello degli oppioidi nel liquor e il raggiungimento dei centri sopraspinali dopo infusioni a volte prolungate, la pratica del nostro servizio si limita all'aggiunta di piccole dosi di fentanyl (50 mcg) all'AL nel bolo peridurale iniziale, proseguendo con i soli AL l'infusione continua per il travaglio ed il parto. Nel taglio cesareo d'elezione e in quello consecutivo ad un travaglio condotto in AP, il fentanyl (1 mcg/Kg) può essere aggiunto alla bupivacaina (0.50%, 15-20 ml) per ridurre l'onset del blocco e garantire una blanda sedazione alla donna gravida. 11. Coadiuvanti La clonidina è un'agonista alfa 2-adrenergico da alcuni anni utilizzato in anestesia per i suoi effetti sedativi, ansiolitici, analgesici, e di stabilizzazione emodinamica; tali aspetti conducono alla riduzione della dosaggio dei comuni agenti anestetici. L'efficacia della clonidina per via peridurale nel trattamento del dolore postoperatorio e del dolore cronico, da solo o in associazione con gli oppioidi è stato documentata in diversi lavori . Recentemente la clonidina è stata impiegata (75 mcg) insieme alla bupivacaina e al fentanyl per l'AP per il travaglio. Considerando l'esiguità di segnalazioni in letteratura sull'effetto materno-fetale del farmaco, l'uso della clonidina non può essere raccomandato per la pratica clinica. BIBLIOGRAFIA Bader AM; Tsen LC; Camann WR; Nephew E; Datta Clinical effects and maternal and fetal plasma concentrations of 0.5% epidural levobupivacaine versus bupivacaine for cesarean delivery.Anesthesiology 1999 Jun;90(6):1596-601 BLOCK A., COVINO B.G. Effect of local anaesthetic agents on cardiac conduction and contractility.Reg. Anaesth. 6: 55-61, 1981 BROMAGE P.R. Mechanism of action of extradural analgesia. Br. J. Anaesth. 47: 199-212, 1975 BROMAGE P.R. Epidural analgesia. Saunders W.B., USA, 1978 COLLEY P.S., HEAVNER J.E. Blood levels of bupivacaine after injection into the scalp with and without epinephrine. Anesthesiology 58: 81-84, 1981 CONKLIN K.A., ZIADLOU-RAD F. Bupivacaine cardiotoxicity in a pregnant patient with mitral valve prolapse. Anesthesiology 58: 596, 1983 COVINO B.G., VASSALO H.D. 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Le reviews includono argomenti per l'Educazione Medica Continua (EMC), articoli di revisione generale o riguardanti le attrezzature tecniche. ESIA pubblica le lettere all'Editore contenenti commenti su articoli precedentemente publicati ed anche brevi comunicazioni. La guida per gli autori può essere consultata collegandosi al sito ANESTIT all'indirizzo: http://anestit.unipa.it/ utilizzando la sezione riservata ad ESIA-Italia; oppure può essere richiesta inviando un messaggio a lanza@unipa.it EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE Sezione Italiana Il numero della rivista è anche ottenibile attraverso World-WideWeb WWW: l'URL per questo numero di ESIA è: http://anestit.unipa.it/esiait/esit200302.txt Il nome della rivista è esitaaaamm, dove aa è l'anno ed mm il mese (per esempio questo numero è esit200302.txt) LA REDAZIONE DI ESIA ITALIA DIRETTORE: Vincenzo LANZA Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo LANZA@UNIPA.IT Terapia Intensiva Antonio Braschi Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione 1 - Policlinico S. 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