ANESTIT:ESIA-Italia Ottobre (2/2) 1999 - (RICKETTSIOSI E INSUFFICIENZA MULTIPLA D'ORGANO: CASE-REPORT)

Le rickettsiosi dell’uomo comprendono una varietà di quadri clinici causati da microorganismi della famiglia delle rickettsiacae, parassiti intracellulari obbligati in grado di moltiplicarsi in una o più specie di artropodi oltre che nell’uomo ed in altri animali. La rickettiosi è una malattia infettiva considerata, generalmente, benigna; in realtà il 10 % dei casi può avere delle severe complicanze.
La febbre bottonosa delle montagne rocciose e quella bottonosa mediterranea sono infezioni che, determinando un danno endoteliale, provocano una vasta gamma di alterazioni della coagulazione, dalla piastinopenia (più frequente) alla CID (più rara).
Endemica nell’area mediterranea, la febbre bottonosa ha mostrato negli ultimi anni una particolare gravità ed è stata responsabile di quadri clinici severi. Descriviamo 4 casi di rickettiosi, tutti provenienti da una zona compresa tra Enna e Caltanissetta, che sono stati ricoverati nella terapia intensiva del nostro ospedale nel periodo compreso tra Luglio e ottobre 1999.

Un paziente di 44 anni viene ammesso presso il reparto di malattie infettive con una storia di febbre presente da 4 giorni, astenia, cefalea e dolore addominale. In seconda giornata le sue condizioni cliniche peggiorano, ha un episodio convulsivo in seguito al quale viene intubato e trasferito presso la nostra terapia intensiva.
All’arrivo in terapia intensiva il paziente è intubato sedato e curarizzato (viene riferito uno stato di agitazione psico.motoria consecutiva all'episodio convulsivo), per cui non è valutabile neurologicamente, è ipotermico (T 35.5 C°), e mostra contrazione della diuresi. La pressione arteriosa media è di circa 70 mmHg, mentre il polso è aritmico (freq. media 100 bpm). Il paziente presenta inoltre un rush petecchiale diffuso, una tache noire al piede destro ed epatomegalia.

L’ECG rivela una fibrillazione atriale ad elevata frequenza ventricolare. Viene subito instaurata una terapia antibiotica specifica con chemicetina, garantita un'idratazione con liquidi isoosmotici ed avviata un'infusione continua d'eparina (500-700 U/h); si ricorre, inoltre, precocemente all'emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH).
In seconda giornata il paziente diventa iperpiretico (T max 39 C°). Un'ecocardiogramma mostra un ventricolo sn normale, un setto interventricolare dissincrono, un ventricolo dx dilatato, con una parte ipocinetica, e prolasso parziale dei lembi mitralici. Gli enzimi cardiaci sono alterati: LDH 675, CPK 841, e CPK-MB 12,6.
In quarta giornata si verifica una brusca caduta della conta piastrinica (8000), il dosaggio dell’eparina viene ridotto ma se ne continua la somministrazione.
In quinta giornata, per il persistere del quadro di fibrillazione atriale ad elevata frequenza (> 140 bpm) il paziente viene defiibrillato e comincia una terapia antiaritmica (cordarone).
All’ecg si evidenziano Besv frequenti, bassi voltaggi periferici, ed un quadro di pregressa necrosi anteriore. Vengono valutati gli enzimi cardiaci che mostrano un aumento importante di CPK e LDH e più modesto del CK-MB. In sesta giornata comincia la ripresa della diuresi.
In dodicesima giornata il paziente viene estubato, il sensorio è buono, e sospende la CVVH. In 21° giornata viene interrotta la somministrazione di eparina e due giorni dopo il paziente viene trasferito presso il reparto di cardiologia.
Il Campione di sangue esaminato in 5° giornata mostrava una reazione di Weil-Felix positiva con un titolo maggiore di 1:320 contro l’antigene OX-19 .

Una donna di 69 anni giunge in ospedale dopo due giorni di febbre, vomito e comparsa di rush petecchiale nelle ultime 24 ore. Per il peggioramento della situazione clinica, viene trasferita nel nostro reparto, dove arriva intubata e sedata, con insufficienza respiatoria e renale.

La paziente presenta una lesione simile alla tache noire all’alluce del piede destro e un rush petecchiale diffuso.

Viene subito instituita una terapia antibiotica con chemicetina, eparina, dobutamina. Per il persistere di oliguria nonostante una idratazione con ca. 3000 ml/die, la paziente viene sottoposta a CVVH.
Nei primi 7 giorni la paziente presenta mioclonie faciali ed è molto agitata. Il Glasgow Coma Score è 8. In 9° giornata il miglioramento del quadro neurologico e respiratorio permette l'estubazione. In 12° giornata viene interrotta la somministrazione di eparina in infusione continua. In 13° giornata viene sospesa la chemicetina per via venosa e si inizia la doxiciclina per via orale. In 18 ° giornata viene trasferita presso il reparto di medicina interna in discrete condizioni.
Il prelievo inviato in microbiologia è risultata positivo per la presenza di anticorpi contro la R. Conorii con IgG 1/40 e IgM 1/ 640.

Paziente 3

Una donna di 56 anni viene ricoverata in ospedale per una sintomatologia caratterizzata da febbre da una settimana, vomito e comparsa di esantema seguito da petecchie nelle ultime 48 ore.

esantema petecchiale

In terza giornata per il peggioramento delle condizioni cliniche (turbe del sensorio, ipossia), la paziente viene intubata e trasferita presso il nostro reparto con una diagnosi di sospetta rickettsiosi.
All’arrivo la paziente è ipertemica (T 39 C°), non valutabile neurologicamente in quanto sedata e curarizzata, oligurica. Sono presenti petecchie al tronco e agli arti superiori ed epatomegalia. Gli esami di laboratorio sono:

Vengono subito eseguiti i prelievi per siero-diagnosi di Weil-felix e Vidal-Wright che in un primo momento risultano negativi. Vieni quindi impostata una terapia con: Chemicetina e ceftriaxone, dobutamina, eparina in infusione continua, lasix, sucramal, konakion, nutrizione parenterale continua, immunoglobuline e viene cominciata la CVVH.
In terza giornata la paziente è lucida, e ben orientata nel tempo e nello spazio.
In quarta giornata la temperatura si riduce e compare un rush petecchiale diffuso con lesioni ischemiche alla cute degli arti inferiori, flittene ed edemi declivi. Le lesioni diventano successivamente emorragiche ed in 6° giornata cominciano a confluire.

L'anemizzazione della paziente richiede la trasfusione di alcune unità di sangue. Viene ripetuto il prelievo per sierodiagnosi che risulta positivo per la presenza di anticorpi contro la R. Conorii con IgG 1:160 e IgM 1:80.
In 8° giornata la paziente viene estubata. In 10° giornata viene sospesa la CVVH. In 15° giornata alle gambe si formano delle escare che si cominciano a trattare con Iruxol. In 16° giornata si sospende la somministrazione di eparina. In 20° giornata viene trasferita presso il reparto di medicina dell’ospedale di appartenenza.

Un uomo di 69 anni, proveniente da un altro nosocomio, dove era stato ricoverato il giorno prima per shock, stupore e CID, giunge presso il nostro reparto già intubato, sedato e curarizzato con una sospetta diagnosi di ricckettsiosi: il paziente era già noto al personale di reparo perchè marito di un'altra paziente affetta da rickettsiosi ricoverato presso la nostra terapia intensiva il mese precedente e descritta al case-report n° 2.
All’ingresso il paziente presenta i seguenti esami emato-chimici:

GR	GB	HT	Hb	PLT
3420	10100	32	10,7	36000
glicemia	azotemia	creatinina	D-Dimero	Ph 7,41	lattati
230	185	2,3	6,17		7,7

La radiografia al torace evidenzia una ipodiafania diffusa, e l’ecg metteva in risalto una fibrillazione atriale a 120 b/min. All’esame obiettivo si evidenzia splenomegalia, rush petecchiale diffuso e una lesione necrotica al piede sn, ipertermia.

Viene subito instaurata terapia con chemicetina, tobramicina, dobutamina, eparina, furosemide, lanoxin, nizatidina, oltre a cominciare la CVVH.
In 2° giornata il paziente va incontro ad un sanguinamento digestivo per un'ulcera duodenale; la piastrinopenia si aggrava ulteriormente con 16.000 piastrine. L’eparina viene ridotta ma non sospesa e si infondono 2 unità di pappe piastriniche.
In sesta giornata il paziente viene estubato. In 8° giornata viene interrotta la CVVH. In 17° giornata il paziente viene trasferito al reparto di medicina della sua città di origine.
Il prelievo di sangue eseguito all’ingresso è risultato positivo per R. Conorii con IgG 1/400 e IgM negative. Abbiamo quindi inviato un secondo prelievo dopo 15 giorni il cui risultato era analogo al primo, con in più la positivizzazione delle IgM.

L’agente eziologico delle febbre bottonosa mediterranea fa parte del gruppo delle rickettsie delle febbri maculose. Le zecche ixoidi e piccoli animali selvatici costituiscono il serbatoio naturale mentre l’uomo, inserendosi accidentalmente nel ciclo, finisce per interrompere la catena epidemiologica. E’ stata osservata una periodicità stagionale della febbre bottonosa mediterranea, con un picco tra Aprile e Settembre.

La puntura della zecca determina frequentemente una lesione caratteristica, la tache noire, un'area necrotica che associata alla febbre e al rush maculopapuloso è tipica della febbre bottonosa mediterranea. La proliferazione delle rickettise nelle cellule endoteliali dei piccoli vasi provoca una vasculite responsabile della maggior parte dei quadri patologici di questa malattia. Le cellule endoteliali, infatti, rigonfiano, proliferano e degenerano, spesso con formazione di trombi che occludono parzialmente o completamente il lume vascolare. Il danno vascolare appare disseminato lungo arterie, vene e capillari. Le lesioni sebbene sparse per tutto l’organismo si localizzano più frequentemente nella cute, nei muscoli, nel cuore, nei polmoni e nel cervello.
Nel nostro territorio è endemica la febbre bottonosa, il cui quadro clinico esordisce dopo un periodo di incubazione di 6-18 giorni con febbre elevata ad inizio brusco, che persiste per 4-8 giorni e scompare lentamente per lisi. I sintomi generali sono rappresentati da cefalea, mialgie, altralgie e sintomi neurologici sfumati. Vi è un esantema che inizia di solito al 4° giorno di malattia, con esordio agli arti inferiori ed estensione al tronco e agli arti superiori, con elementi eruttivi poco numerosi di colorito roseo, poi rossi, maculopapulosi ma anche nodulari che non risparmiano i palmi delle mani e le piante dei piedi. In genere non vi è tendenza dell’esantema a confluire. La tipica tache noire va ricercata nei punti più nascosti (inguine, cavo ascellare, cuoio capelluto) ma può anche mancare. Il decorso è di solito più mite rispetto alla febbre maculosa (R. ricckettsii), con una minore frequenza di complicanze gravi. Nelle forme più gravi della malattia si verifica un interessamento multiorgano con turbe neurologiche, insufficienza renale acuta, shock. Le siero-diagnosi basate sull'aumento del titolo anticorpale, sebbene specifiche, non si positivizzano che dopo 10-15 giorni dall'esordio clinico della malattia e non sono pertanto utili nella prima fase. Le forme gravi e fulminanti vanno diagnosticate rapidamente sui rilievi clinici e trattate con terapia antibiotica specifica (chemicetina, doxiciclina) e di supporto. I casi mortali sono, comunque, rari e di solito circoscritti a soggetti anziani o con delle patologie di base come dibete mellito, alcolismo o deficienza di G6PD. La febbre bottonosa è quindi una patologia che raramente viene osservata in terapia intensiva.

In terapia intensiva

Tutti i nostri pazienti alla presentazione in terapia intensiva mostrano un grave quadro di shock ed insufficienza multiorgano. La vasculite a livello renale crea un danno con oligo-anuria, che è presente in tutti i 4 casi clinici. Tutti i pazienti hanno un esantema con formazione di petecchie, che nel terzo caso evolve sino a formare lesioni simili ad ustioni di secondo grado. Il danno vascolare sarebbe responsabile della miocardite del primo paziente, così come sarebbe alla base della compromissione neurologica più o meno grave che accomuna i pazienti. Tutti i pazienti presentano piastrinopenia senza però manifestare sanguinamenti importanti nemmeno durante le procedure invasive eseguite in terapia intensiva.
La nostra terapia è consistita di antibiotico-terapia specifica (chemicetina), di inotropi (dobutamina), diuretici, antibiotici ad ampio spettro, NPT, integratori (vitamine, oligoelementi, etc) e gastropotettori; l'uso di eparina sodica in infusione continua è stato mantenuto nonostante la pastrinopenia, a volte molto grave, che ha accomunato i quattro pazienti, senza peraltro avvalerci dell’ausilio di trasfusioni di pappe piastriniche.

Il razionale della terapia anticoagulante è stato quello di trattare questi pazienti in analogia a quanto viene fatto nei pazienti affetti da CID, sulla base delle comuni lesioni anatomo-patologiche dei due quadri clinici. In tutti casi in esame si è ricorso precocemente all’utilizzo della emofiltrazione venovenosa continua (CVVH) e della emodiafiltrazione venovenosa continua (CVVHDF), come trattamento depurativo degli stati di sepsi. Gli esami di laboratorio condotti su questi casi, hanno confermato in secondo tempo, sierologicamente, la presenza di rickettsia conorii.
I nostri pazienti, tutti provenienti dalla provincia di Caltanissetta, hanno un decorso clinico del tutto simile a quello che in letteratura mondiale viene attribuito al la R. Rickettsii, (febbre maculosa delle montagne rocciose) che è endemica dell’emisfero occidentale, ossia un grave quadro che conduce a insufficienza multiorgano. Il riscontro della stessa malattia nei coniugi, come riportato nei casi 2 e 4, presentatisi alla nostra osservazione in tempi diversi, potrebbe fare ipotizzare una possibile trasmissione della rickettsiosi per contagio interumano diretto, d'altro canto impossibile da accertare con chiarezza.
Dagli infettivologi viene esclusa la possibilità di avere importato la R. Rickettsii a causa delle locali condizioni climatiche che sono incompatibili con il ciclo vitale di questo microorganismo. E’ più verosimile che la R. Conorii abbia subito un mutamento genetico che l’abbia resa più virulenta, e questa è l’ipotesi a cui si sta studiando. Ogni estate in Sicilia si registrano numerosi quadri febbrili dovuti all'infezione da R. Conorii trasmessa dalle zecche, mentre molte febbri ad eziologia sconosciuta potrebbero, ad un'indagine più accurata, essere ricondotte alla rickettsiosi. Nei paesi dell'area mediterranea, quindi, è necessario considerare questa malattia nelle diagnosi differenziali di casi di febbre di n.d.d , anche in assenza di storia chiara di contatto con zecche.
I casi descritti dimostrano che la rickettsiosi è una patologia che, se non riconosciuta in tempo e quindi trattata adeguatamente, può condurre un paziente in rianimazione con un grave quadro di MOF. La terapia antibiotica empirica, basata, abitualmente sull'impiego delle cefalosporine, non è efficace in questa malattia e non impedisce l'evoluzione verso le forme piu gravi; le tetracicline, non disponibili per via parenterale, e soprattutto il cloranfenicolo iniettabile, rappresentano il trattamento antiinfettivo di scelta.
L’epidemiologia e le caratteristiche cliniche delle ricckettiosi stanno cambiando; i medici e gli operatori della sanità devono prestare attenzione a questo fenomeno, nella possibilità di identificare nuovi foci di malattia, e attuare di conseguenza i provvedimenti preventivi più idonei.

**TABELLA 1**
Tabella sinottica dei quadri clinici ed epidemiologici delle Rickettsiosi
Malattia	Organismo	Area geografica	Distribuzione del rush	Escara
Spotted fever group
RMSF	R.Ricckettsii	Emisfero occident	Arti, tronco	No
F: bottonosa	R. conorii	Mediterraneo	Arti, tronco, viso	si
Queesland tifo	R. australis	Australia	Arti,tronco,viso	si
Nord Asia tifo	R. sibirica	Siberia, Mongolia	Arti,viso, tronco	si
Ricckettsialpox	R. Akari	USA,URSS,Africa	Vescicolare	si
Gruppo del tifo
Tifo epidemico	R. Prowazekii	Tutto il mondo	Arti e tronco	No
Brill- Zinsser	R. Prowazekii	Tutto il mondo	Arti e trinco	No
Tifo murino	R. tiphii	Tutto il mondo	Arti e tronco	No
Altri
Febbre Q	C. burneti	Tutto il mondo	Assente	No

ESIA-Italia
EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia
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Sebastiano Mercadante
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Ematocrito	Conta bianchi	Conta piastrine
27,5	5700	18000
Azotemia	Sodio	Potassio	D-Dimero	Lattati
235	135	5,5	3,33	2,1

Ematocrito	Emoglobina	Globuli rossi	Globuli bianchi	Piastrine
28,9	9,4	8690	3220	75.00
Azotemia	Glicemia	Sodio	Potassio	D-dimero	Lattati
150	387	143	4,1	3,10	3,6

GR	GB	Hb	HT	PLT
3860	13100	11,1	33,9	48000
glicemia	azotemia	sodio	potassio	D-Dimero	Lattati
186	136	146	4,2	33,8	2,6

	evoluzione delle lesioni ischemiche alla cute degli arti inferiori

tache noire al piede			rush petecchiale diffuso