G. Savoia*, M. Loreto**, C. Fittipaldi **
*IV Servizio di Anestesia e Rianimazione Pediatrica- A.O.R.N ."A. Cardarelli"-Napoli
**Scuola di Specializzazione in Anestesiologia e Rianimazione- Seconda Università degli studi di Napoli (SUN)

Gli oppioidi sono basi deboli che, in soluzioni acquose, sono dissociati in protoni e basi libere. Tutti gli oppioidi si legano alle proteine plasmatiche, la frazione non-ionizzata e non legata costituisce la frazione diffusibile (tabella 2) (2).

Diversi fattori e principalmente la lipofilia, lo stato di ionizzazione, la dose, la modalità di somministrazione ed il volume del farmaco utilizzato sono in grado di modificare i parametri farmacocinetici (3).
I fattori che influenzano l’onset-time e la durata dell’effetto analgesico sono la liposolubilità della sostanza utilizzata, la frazione di dissociazione del farmaco dai recettori e l’accumulo del farmaco nel grasso peridurale.
Farmaci altamente ionizzati e idrosolubili, come la morfina, somministrati per via intratecale, raggiungono concentrazioni elevate nel CSF ma diffondono lentamente ai recettori per gli oppioidi; nella somministrazione epidurale il comportamento di tali farmaci è lo stesso ed in più va considerata anche la loro diffusione nello spazio epidurale; per quanto riguarda la morfina l’assorbimento in circolo, dopo somministrazione spinale, è rapido ed in breve tempo essa raggiunge livelli di picco plasmatico; solo piccole quantità di morfina non ionizzata sono trasportate rostralmente con il flusso del CFS e aumentano l’effetto analgesico perché la morfina raggiunge le strutture sopraspinali. La morfina, come paradigma dei farmaci oppioidi ad elevata idrofilia, presenta quindi: lenta comparsa e lunga durata dell’azione, diffusione dermatomerica e comparsa di depressione respiratoria tardiva.
Farmaci liposolubili, ionizzati, si ritrovano a basse concentrazioni nel CSF per il loro rapido assorbimento sistemico; l’elevata liposolubilità facilita l’accesso rapido nel midollo spinale dove legano i recettori per gli oppioidi e siti non specifici ma da cui fuoriescono rapidamente. Per esempio: il fentanyl (che è ionizzato per più del 90% a ph 7,4) ha una comparsa più rapida dell’azione ed una durata minore dell’analgesia rispetto alla morfina, il sufentanil ha una liposolubilità simile a quella del fentanyl ma essendo meno ionizzato ha una maggiore durata d’azione per la persistenza nei siti di legame del midollo spinale e l’elevata affinità per i recettori m. Considerazione degna di nota è il fatto che i farmaci somministrati per via epidurale vengono assorbiti rapidamente in circolo attraverso le vene vertebrali che scaricano nell’azygos, per cui nei soggetti che hanno una pressione intratoracica aumentata e quindi un flusso spinale aumentatao nella vena azygos, si ha un assorbimento maggiore del farmaco in circolo mentre una quantità minore resta disponibile per il trasferimento attraverso la dura al midollo spinale. Per quanto riguarda metabolismo ed escrezione: gli oppioidi vengono trasformati in gruppi polari ed escreti per via renale, quelli che presentano gruppi ossidrilici nella loro struttura vengono metabolizzati per coniugazione con acido glucuronico, gli esteri vengono metabolizzati da esterasi tissutali.

La penetrazione degli oppioidi nel SNC e quindi il legame ai recettori e la possibilità di esplicare le proprie funzioni varia da molecola a molecola, in base alle differenti caratteristiche fisico-chimiche (tabella 3). Per quanto riguarda la liposolubilità è definitivamnete accertato che per o/a da 128 a 560 la diffusibilità risulta essere migliore (fentanyl, sufentanil) , fa eccezione l’alfentanil che possiede bassa liposolubilità compensata però da un piccolo Vdss che gli permette di raggiungere rapidamente concentrazioni plasmatiche all’equilibrio plasma/cervello.

Morfina (pKa 7.9, fraz. diffusibile: 16% a pH 7.4) dopo somministrazione intratecale diffonde al midollo spinale solo una quota pari al 5% e lentamente ai vasi sanguigni circostanti, per questo motivo la scomparsa della morfina dal CSF ha un’emivita di circa 3 ore. Si può avere diffusione rostrale e la morfina può raggiungere i centri che controllano il respiro ed il pavimento del 4° ventricolo, dopo alcune ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione epidurale la situazione è più complessa dal momento che l’uptake vascolare è più rapido e la via di diffusione ai recettori spinali è indiretta; occorrono dosi maggiori per raggiungere un’analgesia adeguata e le concentrazioni plasmatiche raggiungono facilmente livelli clinicamente significativi.

Fentanyl (pK 8.4, fraz. diffusibile: 1,7% a pH 7.4) E’ un oppioide caratterizzato da elevata liposolubilità (coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua: 813), buon legame proteico (albumine, glicoproteine e lipoproteine). Dopo somministrazione intratecale, la diffusione al midollo della forma non-ionizzata è rapida, diffonde la tessuto grasso e l’uptake sitsemico è relativamente rapido: durata d’azione più breve della morfina e minori rischi di diffusione rostrale). Dopo somministrazione epidurale raggiunge facilmente il CSF e dà analgesia in 10-15 minuti. Sono però necessarie dosi maggiori poiché parte del fentanyl arriva a livello sistemico dai vasi sanguigni peridurali e di qui diffonde ai tessuti per cui le concentrazioni plasmatiche si mantengono comunque basse.

Alfentanil (pKa 6.5, fraz. diffusibile: 7.1%) L’alfentanil differisce dagli altri oppioidi per particolari caratteristiche: rapido onset-time e breve durata d’azione; anch’esso come il sufentanil è un potente m-agonista e ha un buon legame alle proteine plasmatiche.

La tecnica di somministrazione spinale degli oppioidi (sia essa epidurale, subaracnoidea o intraventricolare) può essere eseguita attraverso catetere percutaneo o tunnellizzato, collegato, a sua volta, ad un terminale esterno, ad una porta sottocutanea o ad una pompa sottocutanea totalmente impiantata, e permette l’infusione del farmaco in maniera continua o intermittente (boli), o PCEA (con o senza infusione continua) in fase intra e postoperatoria (gestione del dolore).
La scelta tra somministrazione epidurale o subaracnoidea è determinata dalle condizioni fisiche del paziente (età, stato di coscienza, osteoartrosi, assetto emocoagulativo, etc), dall’abilità dell’esecutore, dalla durata e dal tipo di intervento (urgente o d’elezione) a cui deve essere sottopposto. La comparazione dei dati, derivanti da studi condotti per valutare l’efficacia analgesica dopo somministrazione di oppioidi per via epidurale o subaracnoidea o intracerebroventricolare, suggerisce pari efficacia delle diverse vie di somministrazione (4-8).

La dose adoperata per la somministrazione spinale dipende dal tipo di somministrazione e dalla terapia che viene impostata, essa viene modificata in base all’effetto prodotto ed alla tossicità:

Sono stati condotti anche trials clinici per valutare l’efficacia della somministrazione spinale di soli oppioidi oppure di oppioidi in associazione ad altri farmaci, la combinazione di oppioidi ad analgesici non-oppioidi e talora ad anestetici locali è risultata più efficace in particolare per il controllo del dolore neuropatico o di tipo acuto, i dati non sono comprensivi, però, della tossicità legata a questi tipi di associazioni (6, 9-14).

Secondo le linee guida SIAARTI sul controllo del dolore postoperatorio sono da prendere in considerazione le seguenti misure di sorveglianza (15-20):

II livello

Si raccomanda:

III livello

Va adottato un programma di informazione ed educazione permanente del personale (medico e non medico) che deve essere in grado di riconoscere prontamente e trattare con tempestività ed efficacia l’insorgere di effetti collaterali e/o di gravi, anche se rarissime, complicanze come le sindromi compartimentali, la migrazione intratecale del catetere peridurale, l’ematoma peridurale e l’ischemia midollare.

Non vi sono, allo stato attuale, evidenze scientifiche che dimostrino un outcome migliore nei pazienti trattati con oppioidi spinali da soli nei confronti dei pazienti trattati con anestetici locali in associazione o meno con oppioidi; è certamente dimostrata la superiorità "clinica" delle associazioni tra anestetici locali a bassa concentrazione ed oppioidi a basse dosi in termini di ripresa della mobilità, dell’alimentazione, di ridotta incidenza di infezioni respiratorie e di riduzione dei costi e delle degenze in Unità di Terapia Intensiva (21).
Infine, in termini di sicurezza, è confermata la bassa incidenza di effetti collaterali imputabili all’uso degli oppioidi per via spinale.

2 - FARMACI ADIUVANTI IN ANESTESIA REGIONALE

• anestesia chirurgica,
• blocco motorio durante le manipolazioni chirurgiche,
• inibizione dell’ attività simpatica e di conseguenza delle risposte ormonali allo stress chirurgico,
• assenza di inibizione della motilità intestinale.

• ADRENALINA: utilizzata (dosaggio 200 mcg) per prolungare l’attività della lidocaina, tetracaina e bupivacaina a livello subaracnoideo ed epidurale, prolunga ed intensifica sia il blocco motorio che sensoriale. Il suo uso è difficilmente riportato laddove la presenza del blocco motorio rappresenta un effetto indesiderabile come ad es. in ostetricia
• ALFA 2 – ADRENERGICI (CLONIDINA): la clonidina agisce a livello centrale e periferico con effetti analgesici diretti ed agisce sinergicamente con gli oppioidi e gli anestetici locali somministrati a livello spinale. La clonidina intensifica e prolunga l’anestesia spinale ottenuta con anestetici locali con effetto dose dipendente (75 – 100 mcg subaracnoidea, 150 – 300 mcg epidurale). La somministrazione di clonidina spinale (75-150 µg) è accompagnata dalla comparsa di bradicardia ed ipotensione più evidente in pazienti ipertesi e del tutto assente nei pazienti di età pediatrica. La clonidina determina ipotensione per azione a livello del midollo spinale (per effetto di una azione inibitoria diretta sui neuroni simpatici pregangliari), del tronco cerebrale (in seguito alla circolazione nel liquido cefalorachidiano) ed in periferia (per assorbimento sistemico con diminuzione dell’attività del sistema nervoso simpatico e per azione diretta sui centri cardiovascolari).
  La clonidina a basso dosaggio (15 µg) combinata con l’anestetico locale per via intratecale mentre non ha prodotto effetti collaterali, è stata in grado di determinare una anestesia adeguata per la chirurgia ambulatoriale. La clonidina somministrata da sola per via intratecale non è stata in grado di determinare adeguata anestesia chirurgica nonostante un dosaggio elevato (450 µg) mentre la clonidina intratecale (150-450 µg) ha consentito di determinare una analgesia postoperatoria (fino a 14 ore) dose dipendente in donne sottoposte a taglio cesareo con la concomitante presenza di sedazione e depressione emodinamica. La clonidina epidurale da sola determina una analgesia dose-dipendente intra- e postoperatoria ed è stata utilizzata con successo come unico agente analgesico durante e dopo interventi di chirurgia generale maggiore. La clonidina epidurale risulta inoltre efficace per il trattamento di pazienti oncologici con elevata sintomatologia algica resistente ad altri trattamenti. Nella pratica clinica, comunque, la clonidina intratecale o epidurale è stata per lo più somministrata insieme ad anestetici locali. L’ azione della clonidina quando utilizzata come adiuvante nei blocchi periferici è incostante.
•  INIBITORI DELLE COLINESTERASI (NEOSTIGMINA): la Neostigmina è una ammina quaternaria non in grado di attraversare la BEE e quindi deve essere somministrata per via spinale per potere raggiungere l’organo bersaglio rappresentato dal midollo spinale. A differenza degli anestetici locali la neostigmina non determina un blocco assonale aspecifico bensì stimola tutti i recettori colinergici inclusi quelli responsabili di effetti collaterali indesiderati. La neostigmina inibisce la metabolizzazione dell’acetilcolina (neurotrasmettitore endogeno spinale), che si è dimostrata in grado di determinare analgesia. Poichè l’ acetilcolina agisce anche a livello di diversi siti spinali (inibizione dell’attività del motoneurone, eccitamento dell’outflow sympatico), il grado al quale l’ analgesia e questi effetti collaterali possono essere separati (dopo la somministrazione di neostigmina) dipende dalla quantità di acetilcolina rilasciata in ognuno di questi siti. Quando iniettata per via intratecale in volontari umani, la neostigmina ha prodotto una severa nausea e vomito probabilmente in seguito allo spread cefalico. L’incidenza di questo effetto collaterale si è ridotto rendendo la neostigmina iperbarica. Dal momento che gli agonisti alfa adrenergici e la neostigmina agiscono attraverso lo stesso meccanismo, è stata osservata una azione additiva analgesica con la combinazione neostigmina intratecale e clonidina epidurale. Inoltre la neostigmina aumenta l’outflow simpatico contrastando l’ipotensione determinata dagli anestetici locali e dalla clonidina. Nell’ambito clinico la neostigmina intratecale (25-75µg) coamministrata con la bupivacaina per l’anestesia subaracnoidea ha mostrato una riduzione dose-indipendente del consumo di analgesici postoperatori ma anche un aumento dose-indipendente della necessità di trattamento antiemetico. In ostetricia la neostigmina intratecale (5-20 µg) da sola non ha mostrato di possedere una azione analgesica ma ha contribuito ad incrementare l’analgesia ottenuta dopo somministrazione di sufentanil intratecale.
• NMDA ANTAGONISTI (KETAMINA): Il dolore postoperatorio è determinato dalla trasmissione ad opera delle fibre C di input provenienti da un danno tissutale e dalla facilitazione centrale secondaria ad uno stimolo continuo: l’attivazione dei recettori NMDA è necessaria alla facilitazione centrale dopo stimolazione nocicettiva ed è un fattore chiave nella genesi e nel mantenimento di stati algici persistenti. La somministrazione spinale di antagonisti NMDA può contrastare il dolore postoperatorio rimuovendo la componente facilitatoria; l’associazione di ketamina, morfina ed anestetici locali permette di ottenere il massimo risultato. La ketamina (10-30 mg) per via epidurale da sola o coamministrata con la morfina (0.5-2 mg) è stata utilizzata per il controllo del dolore postoperatorio. La ketamina epidurale è stata utilizzata in piccole dosi nell’ambito di un regime multimodale di analgesia postoperatoria epidurale patient-controlled (PCEA) determinando una migliore analgesia postoperatoria e diminuendo il consumo di altri analgesici. La somministrazione epidurale di ketamina ha rappresentato una valida alternativa nel trattamento del dolore neuropatico della nevralgia posterpetica. Numerosi sono i report circa l’uso della ketamina epidurale in età pediatrica in associazione con ropivacaina o come unico agente. L’uso della ketamina come adiuvante in corso di anestesia plessica è tuttora oggetto di studio
• ADENOSINA : Studi preclinici sull’adenosina intratecale (500 – 2000 mcg) hanno sottolineato la sua efficacia nel trattamento del dolore acuto e cronico, si ritiene mediante l’attivazione del recettore antinocicettivo adenosina A1 a livello del SNC. Studi eseguiti in Svezia ed in USA ed approvati dall’ FDA, hanno suggerito che l’adenosina è efficace nel trattamento di stati di ipersensibilità ma non nella stimolazione nocicettiva acuta; l’effetto di lunga durata non è correlato al tempo di permanenza dell’adenosina nel LCR . L’interazione tra adenosina ed anestetici locali è attualmente in fase di studio; comunque si ritiene che l’adenosina, aumentando il flusso ematico a livello del midollo spinale, possa incrementare il washout degli anestetici locali e quindi possa abbreviare la durata dell’anestesia spinale

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